Rôle de SDHAF1 dans les cellules souches hématopoïétiques vieillissantes : amélioration de la résilience métabolique par la production d'ATP mitochondriale
Contexte et objectifs de l’étude
Avec l’âge, les cellules souches hématopoïétiques (HSCs) s’accumulent progressivement dans la moelle osseuse et manifestent une résilience métabolique dans diverses conditions de stress. Cette résilience métabolique confère un avantage de survie aux HSCs vieillissants, leur permettant de maintenir leur vitalité même dans des conditions métaboliques réduites. Le vieillissement entraîne généralement une diminution de la fonction des HSCs, mais certaines études montrent que les HSCs âgés peuvent survivre en état stable dans des conditions de faible concentration en facteurs de croissance dans le microenvironnement de la moelle osseuse. Pour les HSCs pendant le processus de vieillissement, le métabolisme énergétique, l’adaptabilité des voies métaboliques et la résistance au stress oxydatif intracellulaire sont des questions clés de recherche pour les scientifiques.
Cette étude, dirigée par Shintaro Watanuki, Hiroshi Kobayashi et al., publiée dans « Cell Stem Cell », vise à révéler l’impact du vieillissement sur les caractéristiques métaboliques des cellules souches hématopoïétiques. L’équipe de recherche provient principalement d’institutions telles que la Tohoku University et la Keio University au Japon. Cet article explore, à l’aide d’analyses ATP en temps réel et de suivi des voies métaboliques, les changements du réseau métabolique des HSCs vieillissants en état stable et leurs mécanismes d’adaptation au stress oxydatif, fournissant ainsi une base moléculaire pour comprendre l’adaptabilité des HSCs vieillissants en matière de résilience métabolique.
Processus de recherche
Sujets et méthodes de recherche
L’équipe de recherche a d’abord réalisé une analyse de suivi des voies métaboliques sur les HSCs de souris jeunes et âgées, en appliquant un suivi du glucose marqué aux isotopes 13C et une analyse des flux métaboliques 13C (13C-MFA) pour systématiquement analyser les caractéristiques métaboliques des HSCs à différents stades d’âge. En outre, l’étude a également conçu des expériences de culture in vitro à faible concentration de facteurs cellulaires et a appliqué une technologie d’analyse en temps réel de l’ATP à haute résolution pour détecter la production d’ATP des HSCs sous différentes pressions métaboliques.
Le design expérimental comprenait plusieurs étapes. Tout d’abord, l’équipe de recherche a analysé, par une analyse de l’ATP en temps réel et une analyse métabolomique quantitative, comment les HSCs vieillissants augmentent la production d’ATP mitochondrial sous des conditions métaboliques basses. Ensuite, des expériences ont été menées pour analyser l’adaptabilité des HSCs vieillissants au stress oxydatif exogène et le niveau de ROS intracellulaire. L’étude a également exploré l’expression et le rôle fonctionnel de la protéine clé SDHAF1 dans le complexe II mitochondrial des HSCs, et a en outre vérifié l’impact de la surexpression et de la suppression de SDHAF1 sur la résilience métabolique des HSCs.
Application de techniques et algorithmes spéciaux
La technologie de détection de l’ATP en temps réel et l’analyse des flux métaboliques 13C sont des points forts de cette étude. La technologie de détection de l’ATP en temps réel fournit des données à haute résolution sur le taux de production d’ATP, tandis que l’analyse des flux métaboliques 13C permet de suivre le parcours métabolique du glucose dans les HSCs. De plus, l’expérience a utilisé la culture en gradient de concentration de facteurs cellulaires et l’analyse quantitative des ROS, ce qui, combiné avec d’autres techniques, a aidé à révéler les mécanismes d’adaptation des HSCs en état stable et sous pression métabolique.
Résultats de la recherche
1. Amélioration de l’adaptabilité métabolique des HSCs âgés
Les expériences ont montré qu’à faible concentration de facteurs cellulaires (tels que le facteur de cellules souches SCF et la thrombopoïétine TPO), les HSCs vieillissants présentent un taux de survie cellulaire et un avantage de différenciation plus élevés que les HSCs jeunes. Derrière ce phénomène se trouve une amélioration de l’adaptabilité métabolique des HSCs vieillissants, y compris l’activation de la voie des pentoses phosphates (Pentose Phosphate Pathway, PPP) et une réduction de la dépendance à la glycolyse. L’expérience a révélé que les HSCs âgés, dans un environnement à faible concentration de facteurs cellulaires, prolifèrent moins mais maintiennent un phénotype de cellule souche indifférenciée, ce qui contribue à stocker de l’énergie et améliorer la capacité de survie. Ces changements sont étroitement liés à la réorganisation des voies métaboliques internes des HSCs âgés.
2. Régulation à la hausse de l’expression de la protéine SDHAF1 dans les HSCs âgés
SDHAF1 (facteur d’assemblage de la succinate déshydrogénase 1) est une protéine clé dans le complexe II mitochondrial. L’expérience a montré que l’expression de SDHAF1 est significativement augmentée dans les HSCs vieillissants, ce qui est cohérent avec leur capacité accrue à générer de l’ATP sous des conditions métaboliques basses. Dans les expériences in vitro, en surexprimant SDHAF1 dans des HSCs jeunes, l’équipe de recherche a observé une augmentation significative de la capacité de génération d’ATP dans un environnement pauvre en glucose. À l’inverse, dans les HSCs âgés où SDHAF1 a été supprimée, à la fois la capacité de survie cellulaire et la résilience métabolique ont diminué de manière significative. Ces résultats indiquent que l’expression de SDHAF1 dans les HSCs est un facteur important pour renforcer la résilience métabolique.
3. Augmentation de la résistance au stress oxydatif des HSCs vieillissants
L’étude a en outre analysé les niveaux de ROS dans les HSCs sous stress oxydatif et a trouvé que le niveau de substances réactives à l’oxygène (ROS) dans les HSCs vieillissants est significativement inférieur à celui des HSCs jeunes. Dans des conditions à haute teneur en oxygène, les HSCs vieillissants montrent une capacité de neutralisation des ROS plus élevée, principalement soutenue par le NADPH fourni par la PPP. De plus, en inhibant l’enzyme clé G6PD de la PPP, les niveaux de ROS dans les HSCs augmentent significativement, prouvant en outre que l’activation de la PPP protège les HSCs vieillissants contre le stress oxydatif.
4. Accumulation de SDHAF1 par la stimulation chronique de TPO
L’étude démontre également que la stimulation chronique par la TPO (thrombopoïétine) à des concentrations physiologiques entraîne l’accumulation de SDHAF1 dans les HSCs vieillissants. Des expériences en régulant les molécules clés du signalement dans la voie TPO (telles que JAK2 et STAT3) ont en outre vérifié le rôle de SDHAF1 dans l’adaptation métabolique des HSCs, fournissant une preuve directe pour expliquer l’importance de SDHAF1 dans les changements métaboliques liés à l’âge des HSCs.
Conclusion de l’étude
Cette étude révèle les caractéristiques d’adaptabilité métabolique des HSCs vieillissants, en particulier leur performance avantageuse sous des conditions de faible métabolisme et de stress oxydatif. Les HSCs vieillissants non seulement présentent une meilleure capacité de survie dans des environnements à faible facteur cellulaire, mais s’adaptent mieux au stress métabolique par la réorganisation des voies métaboliques. L’augmentation de l’expression de SDHAF1 est l’un des mécanismes importants par lesquels les HSCs vieillissants gagnent en adaptabilité métabolique, réalisée par la stimulation chronique de TPO. La recherche démontre que SDHAF1 joue un rôle non seulement dans le maintien de l’homéostasie intracellulaire mais également en fournissant une forte résilience métabolique aux HSCs sous pression métabolique.
Par l’adaptabilité métabolique cellulaire, les HSCs vieillissants peuvent compenser fonctionnellement les défauts de prolifération et de différenciation causés par le vieillissement, offrant ainsi des cibles potentielles pour l’intervention contre les dysfonctionnements hématopoïétiques liés à l’âge.
Importance de l’étude
Cette étude révèle pour la première fois le rôle central de SDHAF1 dans la résilience métabolique des HSCs vieillissants et propose une nouvelle théorie selon laquelle l’adaptabilité métabolique des HSCs vieillissants peut être renforcée par l’activation du complexe II mitochondrial. Cette découverte offre non seulement une nouvelle perspective pour comprendre le processus de vieillissement des cellules souches hématopoïétiques, mais fournit également une base pour le développement futur de stratégies d’intervention contre les maladies du système hématopoïétique liées à l’âge.