Le Catabolisme de la Sérine Mitochondriale Maintient le Réservoir de Cellules Souches Hématopoïétiques en Homéostasie et lors de Blessures

Contexte de la recherche

Le maintien et la réparation du système hématologique sont essentiels pour la continuité de la vie et la santé du corps. En tant que base du système hématologique, la stabilité des cellules souches hématopoïétiques (HSCs) est particulièrement importante. Le maintien du pool de cellules souches hématopoïétiques dépend de facteurs internes et externes, parmi lesquels l’environnement hypoxique et les mécanismes antioxydants jouent un rôle crucial dans la survie des HSCs. Avec l’approfondissement des recherches en métabolisme cellulaire, les scientifiques ont découvert que le métabolisme des acides aminés est aussi crucial pour le maintien de la fonction des HSCs, en particulier le métabolisme de la sérine. Cependant, en raison de la classification traditionnelle de la sérine en tant qu’acide aminé non essentiel, que de nombreuses cellules adultes peuvent synthétiser elles-mêmes, son rôle dans les cellules saines adultes a été peu étudié.

Cet article, publié par Changhong Du, Chaonan Liu et d’autres chercheurs dans la revue “Cell Stem Cell”, explore en profondeur les besoins métaboliques des HSCs et les voies métaboliques spécifiques de la sérine. Ils ont découvert que les HSCs dépendent fortement de la sérine exogène pour générer du NAD(P)H afin de maintenir l’équilibre redox intracellulaire, et éviter ainsi la ferroptose (mort cellulaire par fer). De plus, la recherche souligne le rôle protecteur de la sérine exogène dans les dommages radio-induits sur les HSCs, fournissant de nouvelles idées et une valeur d’application clinique potentielle pour le maintien des HSCs.

Processus de la recherche

Analyse caractéristique du métabolisme de la sérine

L’équipe de recherche a analysé l’expression des gènes associés au métabolisme de la sérine dans les HSCs de souris et d’humains via le séquençage de l’ARN unicellulaire (scRNA-seq), révélant les caractéristiques du métabolisme de la sérine dans les HSCs. Les résultats expérimentaux montrent que les HSCs présentent une dépendance marquée à la sérine (déficience en sérine), avec une expression plus faible de la phosphoglycérate déshydrogénase (PHGDH), mais une expression plus élevée des transporteurs et des enzymes métaboliques de la sérine, indiquant que les HSCs dépendent davantage de la sérine exogène que de l’auto-synthétisée. En outre, par l’analyse de marquage cellulaire, la recherche a confirmé l’activité métabolique significative de la sérine mitochondriale dans les HSCs.

Nécessité de la sérine exogène pour le maintien des HSCs

Pour tester le rôle de la sérine exogène, l’équipe de recherche a soumis des souris à un régime alimentaire déficient en sérine/glycine, montrant que les HSCs des souris dans cet environnement carentiel avaient une production cellulaire significativement réduite, avec une leucopénie et une anémie apparentes. Dans les expériences in vitro et in vivo, les chercheurs ont trouvé que la croissance des HSCs était fortement altérée en l’absence de sérine exogène, soulignant l’importance de la sérine exogène pour le maintien du pool de HSCs.

Rôle du métabolisme mitochondrial de la sérine dans les HSCs

L’équipe a mis l’accent sur le rôle de la sérine hydroxyméthyltransférase 2 (SHMT2) dans les HSCs, découvrant que la SHMT2 mitochondriale génère des unités 1C et du NAD(P)H à partir de la sérine pour maintenir l’équilibre redox et la capacité anti-ferroptose. Dans le modèle de souris avec un knockout du gène SHMT2, les HSCs ont montré une sensibilité accrue à la ferroptose et un dysfonctionnement du maintien du pool de HSCs, ce qui prouve encore l’importance critique du métabolisme mitochondrial de la sérine.

Relation entre le métabolisme de la sérine et la susceptibilité à la ferroptose

Pour explorer la base moléculaire de la ferroptose des HSCs, l’équipe de recherche a découvert via une analyse du transcriptome que les HSCs déficients en métabolisme de la sérine montraient une susceptibilité accrue à la ferroptose, avec des niveaux de peroxydation lipidique significativement élevés. Sous traitement avec l’inhibiteur de la ferroptose Liproxstatin-1 (Lip-1), le maintien des HSCs et leur sensibilité à la ferroptose se sont significativement améliorés, validant l’influence du métabolisme mitochondrial de la sérine sur la ferroptose.

Effet protecteur de la sérine exogène contre les dommages radio-induits

À travers des expériences in vivo, la recherche a montré que la sérine exogène protège contre les dommages hématopoïétiques induits par les radiations. Dans le modèle de souris de dommages radio-induits, la supplémentation en sérine a significativement élevé les niveaux de NAD(P)H et réduit la susceptibilité à la ferroptose des HSCs, améliorant ainsi l’état de maintien des HSCs et le taux de survie des souris. Cette découverte offre une nouvelle direction pour la prévention des dommages radio-induits.

Résultats de la recherche

Cette étude révèle l’unicité du métabolisme mitochondrial de la sérine dans les HSCs et son rôle clé dans le maintien de l’équilibre redox. Plus précisément, les HSCs dépendent de la sérine exogène via l’axe SHMT2-MTHFD2 pour produire du NAD(P)H et inhiber la ferroptose, maintenant ainsi la stabilité du pool de HSCs. Une déficience en sérine ou un knockout du gène SHMT2 augmente la sensibilité des HSCs à la ferroptose, conduisant à un désordre hématopoïétique ultérieur.

En outre, la sérine exogène, en promouvant le métabolisme mitochondrial de la sérine, offre une protection contre les dommages radio-induits dans les HSCs. Ce résultat met en lumière du point de vue métabolique les besoins particuliers des HSCs en sérine, fournissant de nouvelles perspectives pour le traitement des dommages hématopoïétiques.

Conclusion de la recherche et signification

Cette recherche redéfinit le rôle de la sérine dans la biologie des HSCs, reclassant cet acide aminé non essentiel comme un métabolite clé pour le maintien du pool de HSCs. Elle révèle que les HSCs maintiennent l’équilibre redox et prévient la ferroptose via le métabolisme mitochondrial entraîné par l’axe SHMT2-MTHFD2, assurant ainsi la stabilité à long terme des HSCs. De plus, l’étude montre l’effet protecteur de la sérine exogène dans les dommages radio-induits, cette découverte étant d’une importance majeure pour le traitement clinique des dommages radioactifs.

En termes d’applications pratiques, la recherche souligne la valeur clinique potentielle de la sérine dans le maintien des HSCs, suggérant que la surveillance et la supplémentation en sérine exogène pourraient aider à atténuer les dommages hématopoïétiques. Enfin, elle suggère que le métabolisme de la sérine pourrait être une cible potentielle pour le traitement du cancer, notamment pour ceux résistant à la radiothérapie et à la chimiothérapie.

Points forts de la recherche

1. Révélation de la dépendance nutritionnelle particulière des HSCs à la sérine : Les spécificités des HSCs dans le métabolisme de la sérine, principalement dépendantes de la sérine exogène et des voies métaboliques mitochondriales.
2. Éclaircissement du rôle clé de l’axe SHMT2-MTHFD2 : Cet axe métabolique génère du NAD(P)H pour maintenir l’équilibre redox, inhibant ainsi la ferroptose dans les HSCs.
3. Nouvelles perspectives pour la protection contre les dommages radio-induits : L’effet protecteur de la sérine exogène montre un nouveau parcours pour le traitement des dommages hématopoïétiques.
4. Potentiel du métabolisme de la sérine dans le traitement du cancer : L’exploitation du métabolisme de la sérine comme cible métabolique potentiellement nouvelle pour le traitement du cancer.

Informations à valeur ajoutée

L’étude a utilisé de nombreux modèles murins, y compris des modèles déficients en sérine et knockout du gène SHMT2, pour une analyse complète du métabolisme de la sérine à travers diverses techniques biologiques et moléculaires. De plus, en utilisant divers agents in vitro (tels que l’inhibiteur de la ferroptose Lip-1, les antioxydants comme la NAC, etc.), l’importance critique du métabolisme de la sérine a été vérifiée, offrant des données précieuses et des orientations méthodologiques pour les études biomédicales futures.

Cette recherche enrichit considérablement la compréhension des besoins métaboliques des HSCs, révélant le rôle crucial du métabolisme de la sérine dans le maintien des HSCs et les dommages radio-induits, et fournit de nouvelles orientations pour les futurs traitements des maladies du sang. Des études futures pourraient explorer davantage la diversité du métabolisme de la sérine dans les HSCs et ses mécanismes d’adaptation dans divers contextes pathologiques, offrant plus de possibilités pour le diagnostic et le traitement des maladies liées aux cellules souches hématopoïétiques.