Contexte académique et problématique

Le cancer gastrique (Gastric Cancer, GC) est l’un des cancers les plus répandus dans le monde, avec environ 1,1 million de nouveaux cas diagnostiqués en 2020. Bien que les avancées dans la détection précoce, les techniques chirurgicales et l’oncologie aient contribué à une baisse de la mortalité due au cancer gastrique, le traitement des cancers gastriques avancés ou métastatiques reste un défi majeur. Ces dernières années, la reprogrammation métabolique des cellules cancéreuses est devenue une nouvelle stratégie de traitement du cancer, en particulier l’activation de la glycolyse dans les cellules cancéreuses. La glycolyse fournit non seulement de l’énergie aux cellules cancéreuses, mais influence également les modifications épigénétiques via la production de lactate, comme la lactylation des histones (histone lactylation). La lactylation des histones est une nouvelle modification épigénétique qui peut réguler la transcription des gènes via le lactate, mais ses mécanismes moléculaires et son importance clinique dans le cancer gastrique restent mal compris.

Cette étude vise à explorer le rôle de la lactylation des histones dans le cancer gastrique, en particulier la relation entre la lactylation de l’histone H3K18 (H3K18la) et le pronostic du cancer gastrique, et à révéler la fonction délactylase de SIRT1 (une désacétylase) dans la lactylation des histones. De plus, l’étude a découvert une boucle de rétroaction positive impliquant le long ARN non codant H19 (lncRNA H19), la glycolyse et la lactylation des histones, et propose une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant cette boucle.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Shu Tsukihara, Yoshimitsu Akiyama et leur équipe de l’Université médicale et dentaire de Tokyo (Tokyo Medical and Dental University), et publié en 2024 dans la revue Oncogene. Le DOI de l’article est https://doi.org/10.1038/s41388-024-03243-6.

Processus et résultats de la recherche

1. Relation entre la lactylation des histones et le pronostic du cancer gastrique

L’étude a d’abord analysé les niveaux de lactylation des histones dans 101 échantillons de tissus gastriques cancéreux par immunohistochimie (IHC). Les résultats ont montré que les niveaux de lactylation des histones dans les tissus gastriques cancéreux étaient significativement plus élevés que dans les tissus gastriques normaux, en particulier les niveaux de H3K18la, qui étaient étroitement liés aux phénotypes malins du cancer gastrique (comme la taille de la tumeur et les métastases lymphatiques). Les patients atteints de cancer gastrique avec des niveaux élevés de H3K18la avaient un taux de survie globale (OS) et un taux de survie sans récidive (RFS) significativement plus faibles que ceux avec des niveaux faibles de H3K18la, indiquant que H3K18la pourrait servir de facteur prédictif indépendant du pronostic du cancer gastrique.

2. Fonction de SIRT1 en tant que délactylase des histones

L’étude a ensuite exploré le rôle de SIRT1 dans la lactylation des histones. Grâce à des expériences in vitro, l’équipe de recherche a découvert que la surexpression de SIRT1 réduisait significativement les niveaux de H3K18la dans les cellules cancéreuses gastriques, tandis que la suppression de SIRT1 augmentait les niveaux de H3K18la. De plus, un mutant catalytiquement inactif de SIRT1 (H363Y) ne pouvait pas réduire les niveaux de H3K18la, confirmant que SIRT1 possède une activité délactylase. L’étude a également révélé que la fonction délactylase de SIRT1 dépend de la présence de NAD+, validant ainsi son mécanisme en tant que délactylase.

3. Découverte de la boucle de rétroaction positive H19/glycolyse/H3K18la

Grâce à une analyse par séquençage d’ARN (RNA-seq), l’équipe de recherche a découvert que la surexpression de SIRT1 ou la privation de glucose entraînait une régulation négative significative de l’expression de H19. La suppression de H19 réduisait non seulement l’expression de la lactate déshydrogénase A (LDHA), mais aussi les niveaux de H3K18la. Inversement, la suppression de LDHA inhibait également l’expression de H19 et de H3K18la, indiquant l’existence d’une boucle de rétroaction positive entre H19, la glycolyse et H3K18la. Cette boucle est activée par H19, qui stimule la glycolyse, produisant ainsi de grandes quantités de lactate, ce qui augmente la lactylation des histones et active davantage l’expression de H19.

4. Stratégie thérapeutique ciblant la boucle H19/glycolyse/H3K18la

L’équipe de recherche a évalué l’efficacité d’un traitement combiné utilisant l’inhibiteur de la glycolyse Oxamate et l’activateur de SIRT1, SRT2104. Les résultats ont montré que l’utilisation combinée de faibles doses d’Oxamate et de SRT2104 inhibait significativement la prolifération des cellules cancéreuses gastriques, tout en ayant une toxicité minimale sur les cellules gastriques normales. Cette stratégie de traitement combiné, en inhibant la glycolyse et en activant SIRT1, réduisait efficacement les niveaux de H3K18la et d’expression de H19, interrompant ainsi la boucle de rétroaction positive.

Conclusions et implications de l’étude

Cette étude révèle pour la première fois la fonction de SIRT1 en tant que délactylase des histones et découvre l’importance cruciale de la boucle de rétroaction positive H19/glycolyse/H3K18la dans le cancer gastrique. Des niveaux élevés de H3K18la sont étroitement liés aux phénotypes malins et au mauvais pronostic du cancer gastrique, tandis que la perte de SIRT1 active cette boucle de rétroaction positive, favorisant la progression du cancer gastrique. La stratégie de traitement combiné proposée (Oxamate et SRT2104) offre une nouvelle approche pour le traitement du cancer gastrique, en particulier pour les patients atteints de cancers avancés ou réfractaires.

Points forts de l’étude

1. H3K18la en tant que facteur prédictif indépendant du pronostic du cancer gastrique : L’étude montre que les niveaux de H3K18la sont étroitement liés aux phénotypes malins et au mauvais pronostic du cancer gastrique, ce qui a une importance clinique significative.
2. Fonction délactylase de SIRT1 : Pour la première fois, la fonction de SIRT1 en tant que délactylase des histones est révélée, élargissant le rôle de SIRT1 dans la régulation épigénétique.
3. Boucle de rétroaction positive H19/glycolyse/H3K18la : La découverte de cette boucle de rétroaction positive dans le cancer gastrique fournit une nouvelle cible thérapeutique.
4. Stratégie de traitement combiné : L’utilisation combinée de faibles doses d’Oxamate et de SRT2104 inhibe efficacement la prolifération des cellules cancéreuses gastriques avec une toxicité minimale sur les cellules normales, offrant une valeur potentielle pour les applications cliniques.

Valeur de l’étude

Cette étude approfondit non seulement la compréhension du rôle de la lactylation des histones dans le cancer gastrique, mais propose également une nouvelle stratégie de traitement. En ciblant la boucle de rétroaction positive H19/glycolyse/H3K18la, la stratégie de traitement combiné proposée pourrait offrir de meilleurs résultats thérapeutiques pour les patients atteints de cancer gastrique, en particulier ceux qui ne répondent pas aux traitements actuels. De plus, la découverte de la fonction délactylase de SIRT1 ouvre de nouvelles perspectives pour la recherche sur la régulation épigénétique dans d’autres cancers.