La reprogrammation du métabolisme de la sérine médiée par FOXC1 améliore la croissance du cancer colorectal et la résistance au 5-FU

Contexte

Le cancer colorectal (Colorectal Cancer, CRC) est le troisième cancer le plus fréquent dans le monde et la deuxième cause de décès liés au cancer. Bien que la résection chirurgicale et la chimiothérapie adjuvante soient les principales méthodes de traitement du cancer colorectal, le développement de la tumeur et la résistance à la chimiothérapie restent des défis majeurs dans le traitement clinique. Le 5-fluorouracile (5-FU) est le principal médicament de chimiothérapie utilisé pour traiter le cancer colorectal. Son mécanisme d’action consiste à inhiber la thymidylate synthase (TS), perturbant ainsi la biosynthèse des nucléotides et inhibant la réplication et la réparation de l’ADN. Cependant, le taux de résistance au 5-FU dans le cancer colorectal reste élevé, ce qui fait de l’exploration des mécanismes de résistance un axe de recherche majeur.

La reprogrammation métabolique joue un rôle clé dans la croissance tumorale et la résistance à la chimiothérapie, et le métabolisme de la sérine est l’une des caractéristiques importantes du métabolisme tumoral. La sérine est un acide aminé non essentiel principalement obtenu par absorption exogène et par la voie de synthèse de novo (Serine Synthesis Pathway, SSP). Des études ont montré que la privation de sérine exogène peut inhiber la croissance tumorale et réduire la résistance au 5-FU, mais la simple restriction alimentaire en sérine n’est pas efficace en clinique, car la privation exogène déclenche une activation compensatoire de la synthèse endogène de sérine. Par conséquent, l’étude de la manière dont le cancer colorectal régule la reprogrammation du métabolisme de la sérine dans des conditions de privation de sérine est devenue une question clé pour résoudre le problème de la résistance au 5-FU.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par des chercheurs du Centre d’endoscopie digestive de l’Hôpital oriental de Shanghai, notamment Zhukai Chen, Jiacheng Xu, Kang Fang, et al., avec comme auteurs correspondants Lechi Ye, Meidong Xu, Lingnan He et Tao Chen. L’article a été publié en 2025 dans la revue Cell Communication and Signaling sous le titre “FOXC1-mediated serine metabolism reprogramming enhances colorectal cancer growth and 5-FU resistance under serine restriction”.

Processus et résultats de la recherche

1. Régulation à la hausse des enzymes du métabolisme de la sérine sous privation de sérine

L’étude a d’abord analysé les changements d’expression génique dans les cellules de cancer colorectal SW1116 sous privation de sérine par séquençage RNA. Les résultats ont montré que la privation de sérine augmentait significativement l’expression des gènes liés à la voie de synthèse de la sérine (SSP), notamment PHGDH, PSAT1 et PSPH. L’expression de ces gènes atteignait un pic après 24 heures de privation de sérine, et les niveaux de protéines atteignaient leur maximum après 48 heures. Des expériences supplémentaires ont montré que la privation de sérine activait l’axe de signalisation ERK1/2-p-ELK1, augmentant ainsi l’expression du facteur de transcription FOXC1. L’augmentation de FOXC1 a favorisé la transcription des enzymes du métabolisme de la sérine PHGDH, PSAT1 et PSPH, améliorant ainsi la synthèse de la sérine et soutenant la croissance des cellules de cancer colorectal.

2. Impact des gènes SSP sur la croissance des cellules de cancer colorectal et la résistance au 5-FU

Pour explorer l’impact des gènes SSP sur la croissance des cellules de cancer colorectal et la résistance au 5-FU dans des conditions de privation de sérine, les chercheurs ont utilisé des petits ARN interférents (siRNA) pour réduire l’expression de PHGDH, PSAT1 et PSPH. Les résultats ont montré que la réduction de ces gènes diminuait significativement les niveaux intracellulaires de sérine et inhibait la prolifération cellulaire. De plus, la réduction des gènes SSP a également significativement diminué la résistance des cellules de cancer colorectal au 5-FU, indiquant que le métabolisme de la sérine joue un rôle important dans la résistance au 5-FU.

3. Mécanisme d’action de FOXC1 sous privation de sérine

Les chercheurs ont également découvert que la privation de sérine activait l’axe de signalisation ERK1/2-p-ELK1, augmentant ainsi l’expression de FOXC1. L’augmentation de FOXC1 a favorisé la transcription des gènes SSP, améliorant ainsi la synthèse de la sérine. De plus, FOXC1 a également renforcé la résistance des cellules de cancer colorectal au 5-FU en régulant le métabolisme à un carbone et la réparation des dommages à l’ADN. Les expériences ont montré que la réduction de FOXC1 diminuait significativement les niveaux intracellulaires de sérine et augmentait l’expression du marqueur de dommages à l’ADN γH2AX, indiquant que FOXC1 joue un rôle clé dans la réparation des dommages à l’ADN.

4. Validation par modèle animal

Pour valider le rôle de FOXC1 in vivo, les chercheurs ont utilisé des souris NSG pour des expériences de xénogreffe. Les résultats ont montré que, dans des conditions de privation de sérine, la réduction de FOXC1 ou l’utilisation de l’inhibiteur d’ERK1/2 U0126 inhibait significativement la croissance tumorale et améliorait l’efficacité du 5-FU. De plus, la privation de sérine a également significativement réduit les niveaux de sérine dans les tissus tumoraux, soutenant davantage le rôle clé de FOXC1 dans le métabolisme de la sérine.

Conclusion et signification

Cette étude révèle que la privation de sérine active l’axe de signalisation ERK1/2-p-ELK1, augmentant l’expression de FOXC1, ce qui favorise la transcription des enzymes du métabolisme de la sérine PHGDH, PSAT1 et PSPH, améliorant ainsi la synthèse de la sérine et soutenant la croissance des cellules de cancer colorectal ainsi que la résistance au 5-FU. Les résultats de l’étude suggèrent que la combinaison d’une restriction alimentaire en sérine et d’une thérapie ciblée contre l’axe ERK1/2-p-ELK1-FOXC1 pourrait être une stratégie efficace pour traiter le cancer colorectal, améliorant significativement l’efficacité du 5-FU.

Points forts de la recherche

1. Découverte d’un mécanisme novateur : L’étude révèle pour la première fois que FOXC1, dans des conditions de privation de sérine, régule l’expression des enzymes du métabolisme de la sérine, renforçant ainsi la croissance des cellules de cancer colorectal et la résistance au 5-FU.
2. Validation expérimentale à plusieurs niveaux : L’étude valide de manière exhaustive le rôle clé de FOXC1 dans le métabolisme de la sérine et la résistance au 5-FU à travers des expériences cellulaires, des modèles animaux et des analyses de données cliniques.
3. Valeur potentielle pour les applications cliniques : L’étude propose une stratégie combinant restriction alimentaire et thérapie ciblée, offrant une nouvelle perspective pour le traitement du cancer colorectal.

Autres informations utiles

L’étude a également révélé que la privation de sérine augmente les niveaux intracellulaires d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), activant ainsi la voie de signalisation ERK1/2, ce qui soutient davantage l’augmentation de FOXC1. Cette découverte offre une nouvelle perspective sur la compréhension de la relation entre le métabolisme de la sérine et le stress oxydatif.

Cette étude non seulement révèle les mécanismes d’adaptation métabolique du cancer colorectal dans des conditions de privation de sérine, mais fournit également une base théorique importante pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.