CYP19A1 régule la résistance à la chimiothérapie dans le cancer colorectal par modulation de la biosynthèse des œstrogènes et de la fonction mitochondriale

Contexte

Le cancer colorectal (Colorectal Cancer, CRC) est l’une des principales causes de mortalité liée au cancer dans le monde. Malgré les progrès significatifs dans la détection précoce et les stratégies de traitement, la résistance à la chimiothérapie reste un obstacle majeur au traitement efficace du cancer colorectal, entraînant un mauvais pronostic pour les patients et un taux de mortalité élevé. Les mécanismes moléculaires de la résistance à la chimiothérapie sont complexes et multifactoriels. Récemment, de plus en plus de preuves suggèrent que les altérations de la fonction mitochondriale et des voies de signalisation hormonale jouent un rôle clé dans la résistance à la chimiothérapie. CYP19A1 (cytochrome P450 family 19 subfamily A member 1), également connu sous le nom d’aromatase, est une enzyme clé dans la biosynthèse des œstrogènes. Bien que le rôle de CYP19A1 dans les cancers dépendants des hormones ait été largement étudié, sa fonction dans le cancer colorectal reste peu explorée. Compte tenu de l’importance de la signalisation des œstrogènes dans divers processus cellulaires, y compris la fonction mitochondriale et le métabolisme énergétique, les chercheurs ont émis l’hypothèse que CYP19A1 pourrait jouer un rôle important dans la régulation de l’activité mitochondriale et de la résistance à la chimiothérapie dans les cellules du cancer colorectal.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Yang Wang, Qiang Ji, Ning Cao, Guijie Ge, Xiaomin Li, Xiangdong Liu et Yanqi Mi, issus respectivement du Département de chirurgie générale de l’hôpital Longhua affilié à l’Université de médecine traditionnelle chinoise de Shanghai, du Département de pharmacie de l’hôpital Sunshine Union de Weifang, du Département de chirurgie générale d’urgence de l’hôpital du peuple de Weifang, du Centre d’endoscopie du Département d’anesthésiologie II de l’hôpital du peuple de Weifang, du Centre médical de chirurgie gastro-intestinale de l’hôpital du peuple de Weifang et du Département de pharmacie de l’hôpital du peuple de Weifang. L’article a été publié en 2024 dans la revue Cancer & Metabolism sous le titre “CYP19A1 régule la résistance à la chimiothérapie dans le cancer colorectal par modulation de la biosynthèse des œstrogènes et de la fonction mitochondriale”.

Processus et résultats de la recherche

1. Expression et localisation de CYP19A1 dans les cellules du cancer colorectal

L’étude a d’abord analysé les données de séquençage RNA de la base de données du Cancer Genome Atlas (TCGA), révélant que l’expression de l’ARNm de CYP19A1 était significativement plus élevée dans les tissus du cancer colorectal que dans les tissus normaux du côlon. Ensuite, les chercheurs ont confirmé par PCR quantitative en temps réel et par analyse Western blot que les niveaux d’ARNm et de protéines de CYP19A1 étaient significativement augmentés dans plusieurs lignées cellulaires de cancer colorectal. Pour mieux comprendre la fonction de CYP19A1, les chercheurs ont utilisé la coloration immunofluorescente et ont découvert que CYP19A1 était principalement localisé dans les mitochondries des cellules du cancer colorectal, avec une localisation partielle dans le réticulum endoplasmique. Cette découverte suggère que CYP19A1 pourrait jouer un rôle important dans la régulation de la fonction mitochondriale des cellules du cancer colorectal.

2. Impact de la suppression de CYP19A1 sur la fonction respiratoire mitochondriale

Pour étudier l’impact de CYP19A1 sur la fonction respiratoire mitochondriale, les chercheurs ont utilisé la technologie CRISPR-Cas9 pour générer des lignées cellulaires de cancer colorectal SW480 et HT29 avec suppression de CYP19A1. Grâce au test de stress mitochondrial Seahorse, les chercheurs ont constaté que la suppression de CYP19A1 réduisait significativement la respiration de base, la respiration liée à l’ATP et la capacité respiratoire maximale des cellules du cancer colorectal. De plus, la suppression de CYP19A1 a entraîné une réduction significative de l’activité du complexe I mitochondrial, tandis que les activités des complexes III, IV et V n’étaient pas affectées. Ces résultats indiquent que CYP19A1 joue un rôle clé dans le maintien de l’activité du complexe I mitochondrial et de la fonction respiratoire optimale des cellules du cancer colorectal.

3. CYP19A1 régule la fonction mitochondriale par son activité enzymatique et la synthèse des œstrogènes

CYP19A1 joue un rôle clé dans la biosynthèse des œstrogènes, catalysant la conversion des androgènes en œstrogènes. Pour déterminer si l’activité enzymatique de CYP19A1 est nécessaire à la régulation de la fonction mitochondriale, les chercheurs ont exprimé de manière exogène CYP19A1 de type sauvage et ses mutants catalytiquement inactifs D309N et Y361F dans des cellules avec suppression de CYP19A1 à l’aide de vecteurs lentiviraux. Les résultats ont montré que seule l’expression de CYP19A1 de type sauvage pouvait restaurer la fonction respiratoire mitochondriale des cellules avec suppression de CYP19A1, tandis que les mutants catalytiquement inactifs n’avaient pas cet effet. De plus, la supplémentation en estradiol (estradiol) a également permis de restaurer complètement la fonction respiratoire mitochondriale des cellules avec suppression de CYP19A1, indiquant que CYP19A1 régule la fonction mitochondriale par son activité enzymatique et la synthèse des œstrogènes.

4. Effets de l’inhibition pharmacologique de CYP19A1 ou du complexe I mitochondrial sur les cellules du cancer colorectal

Pour valider davantage le rôle de CYP19A1 dans la fonction mitochondriale, les chercheurs ont traité les cellules du cancer colorectal avec l’inhibiteur spécifique de CYP19A1, l’anastrozole, et l’inhibiteur du complexe I mitochondrial, IACS-010759. Les résultats ont montré que l’anastrozole et l’IACS-010759 supprimaient significativement la fonction respiratoire mitochondriale des cellules du cancer colorectal, réduisaient la teneur en ATP cellulaire et augmentaient les niveaux d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Ces résultats soutiennent davantage le rôle crucial de CYP19A1 et du complexe I mitochondrial dans la régulation de la respiration mitochondriale et de l’homéostasie énergétique cellulaire dans les cellules du cancer colorectal.

5. Cibler CYP19A1 pour inverser la résistance à la chimiothérapie dans le cancer colorectal

Les chercheurs ont établi des lignées cellulaires de cancer colorectal résistantes à la chimiothérapie en les exposant de manière continue au 5-fluorouracile (5-FU), à l’irinotécan (irinotecan) et à l’oxaliplatine (oxaliplatin). Les résultats ont montré que la suppression de CYP19A1 inhibait significativement la fonction respiratoire mitochondriale et l’activité du complexe I dans les cellules résistantes à la chimiothérapie, inversant ainsi leur résistance à la chimiothérapie. De plus, la surexpression de CYP19A1 ou la supplémentation en estradiol augmentait la tolérance des cellules parentales aux agents chimiothérapeutiques, tandis que l’expression exogène de CYP19A1 de type sauvage ou la supplémentation en estradiol inversait l’effet de sensibilisation à la chimiothérapie induit par la suppression de CYP19A1. Ces résultats indiquent que CYP19A1 régule la résistance à la chimiothérapie des cellules du cancer colorectal par son activité enzymatique et la synthèse des œstrogènes.

6. Analyse des données cliniques

Les chercheurs ont analysé les données cliniques de la base de données TCGA et ont constaté qu’une expression élevée de CYP19A1 était significativement corrélée à une survie globale plus faible chez les patients atteints de cancer colorectal recevant une chimiothérapie. Une analyse de régression multivariée de Cox a montré qu’une expression élevée de CYP19A1 était significativement associée à un risque accru de décès dans les groupes traités au 5-FU et à l’oxaliplatine, tandis que le sexe et l’interaction entre CYP19A1 et le sexe n’avaient pas d’effet significatif. Ces résultats soutiennent davantage la pertinence clinique de CYP19A1 dans la résistance à la chimiothérapie du cancer colorectal.

Conclusions et implications

Cette étude révèle un nouveau rôle de CYP19A1 dans la régulation de la résistance à la chimiothérapie du cancer colorectal par la modulation de la fonction mitochondriale et de l’activité du complexe I, et propose l’axe CYP19A1/œstrogènes/complexe I comme une cible thérapeutique potentielle pour surmonter la résistance à la chimiothérapie. Les résultats montrent que le ciblage de CYP19A1 ou du complexe I peut inverser efficacement la résistance à la chimiothérapie des cellules du cancer colorectal, offrant une valeur clinique importante. De plus, l’analyse des données cliniques de la base de données TCGA confirme la pertinence clinique de CYP19A1 dans la réponse à la chimiothérapie du cancer colorectal. Ces découvertes fournissent de nouvelles perspectives sur les mécanismes moléculaires de la résistance à la chimiothérapie dans le cancer colorectal et offrent une base théorique pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Points forts de l’étude

1. Nouvelle découverte : Première démonstration du rôle clé de CYP19A1 dans la régulation de la résistance à la chimiothérapie du cancer colorectal par la modulation de la fonction mitochondriale et de l’activité du complexe I.
2. Méthode innovante : Utilisation de la technologie CRISPR-Cas9 pour générer des lignées cellulaires avec suppression de CYP19A1, combinée à des tests de stress mitochondrial Seahorse et à des expériences d’inhibition pharmacologique, pour étudier systématiquement la fonction de CYP19A1.
3. Implication clinique : L’analyse de la base de données TCGA a révélé qu’une expression élevée de CYP19A1 était significativement corrélée à un mauvais pronostic chez les patients sous chimiothérapie, fournissant une base pour l’utilisation de CYP19A1 comme marqueur prédictif de la réponse à la chimiothérapie.
4. Potentiel thérapeutique : Les résultats montrent que le ciblage de CYP19A1 ou du complexe I peut inverser efficacement la résistance à la chimiothérapie des cellules du cancer colorectal, offrant des perspectives cliniques prometteuses.

Autres informations utiles

Cette étude a également révélé que CYP19A1 est localisé non seulement dans les mitochondries mais aussi partiellement dans le réticulum endoplasmique des cellules du cancer colorectal, suggérant qu’il pourrait avoir des fonctions multiples dans différents compartiments cellulaires. De plus, l’étude a exploré les interactions complexes entre CYP19A1 et la voie de signalisation des œstrogènes dans la résistance à la chimiothérapie, ouvrant de nouvelles voies pour les recherches futures.