Valeur pronostique du score CONUT dans le traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires pour le mélanome malin métastatique

Contexte académique

L’incidence du mélanome malin (Malignant Melanoma, MM) est en augmentation constante, avec environ 20 % des patients développant un mélanome avancé ou métastatique. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs) ont radicalement transformé la stratégie de traitement du mélanome avancé en renforçant la réponse du système immunitaire contre la tumeur. Cependant, malgré leur efficacité remarquable, de nombreux patients ne bénéficient toujours pas de ces traitements. Par ailleurs, l’immunothérapie s’accompagne d’une toxicité significative et de coûts de traitement élevés, ce qui rend crucial la sélection des patients susceptibles de répondre aux ICIs, en particulier dans les populations asiatiques où les sous-types de mélanome et la réponse aux ICIs diffèrent de celles des populations caucasiennes.

La nutrition et l’inflammation jouent un rôle clé dans le développement et le traitement du cancer. Des systèmes de notation de la nutrition et de l’inflammation tels que le score de pronostic de Glasgow modifié (Modified Glasgow Prognostic Score, mGPS), le rapport neutrophiles-lymphocytes (Neutrophil-Lymphocyte Ratio, NLR), l’indice d’inflammation immunitaire systémique (Systemic Immune-Inflammation Index, SII), le score de contrôle de l’état nutritionnel (Controlling Nutritional Status, CONUT), l’indice de nutrition pronostique (Prognostic Nutritional Index, PNI) et l’indice de masse corporelle (Body Mass Index, BMI) ont été utilisés pour évaluer le pronostic lié au cancer. Cependant, la valeur pronostique du score CONUT dans le mélanome n’avait pas encore été étudiée.

Source de l’étude

Ce rapport de recherche a été rédigé par Ken Horisaki, Shusuke Yoshikawa, Shoichiro Mori, Wataru Omata, Arata Tsutsumida et Yoshio Kiyohara, issus respectivement du Centre de cancérologie de Shizuoka (Shizuoka Cancer Center) et de l’École supérieure de médecine de l’Université de Nagoya (Nagoya University Graduate School of Medicine) au Japon. L’étude a été publiée en 2025 dans le Journal of Dermatology, avec le numéro d’article 10.¹¹¹¹⁄₁₃₄₆-8138.17613.

Méthodologie de l’étude

Population étudiée et collecte des données

Cette étude de cohorte rétrospective a été menée au Centre de cancérologie de Shizuoka au Japon, analysant 123 patients atteints de mélanome de stade IV traités par ICIs en première ligne systémique entre février 2012 et juillet 2024. Les critères d’inclusion comprenaient un diagnostic pathologique de mélanome, des sites primaires incluant la peau, les muqueuses, l’uvée et des sites primaires inconnus, classés comme stade IV selon la 8e édition de l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), un traitement par nivolumab, pembrolizumab ou nivolumab en association avec l’ipilimumab, ainsi que la disponibilité des données sur le nombre total de lymphocytes (Total Lymphocyte Count, TL), l’albumine sérique (Albumin, Alb) et le cholestérol total (Total Cholesterol, T-Chol) avant le début du traitement par ICIs.

Définition du score CONUT

Le score CONUT est composé de trois facteurs : TL, Alb et T-Chol. Les TL ≥1600, 1200-1599, 800-1199 et <800/μl sont respectivement notés 0, 1, 2 et 3 points ; l’Alb ≥3.5, 3.0-3.49, 2.5-2.99 et <2.5 g/dl sont respectivement notés 0, 2, 4 et 6 points ; le T-Chol ≥180, 140-179, 100-139 et <100 mg/dl sont respectivement notés 0, 1, 2 et 3 points. La somme des scores CONUT est utilisée pour diviser les patients en deux groupes : CONUT≥3 et CONUT≤2.

Évaluation de l’efficacité

Les principaux critères d’évaluation incluent le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) et la survie globale (Overall Survival, OS). La réponse au traitement est évaluée selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1. L’ORR est défini comme la proportion de patients atteignant une réponse complète (Complete Response, CR) ou une réponse partielle (Partial Response, PR).

Analyse statistique

Les caractéristiques de base sont comparées en utilisant le test U de Mann-Whitney et le test du chi carré ou le test exact de Fisher. L’analyse des courbes ROC est utilisée pour déterminer la valeur de seuil optimale du score CONUT. La PFS et l’OS sont calculées à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier, et les différences de survie sont évaluées par le test du log-rank. Le modèle de régression des risques proportionnels de Cox est utilisé pour évaluer les facteurs pronostiques indépendants.

Principaux résultats

Valeur de seuil optimale du score CONUT

L’analyse des courbes ROC a déterminé que la valeur de seuil optimale du score CONUT est de 3, avec une aire sous la courbe (Area Under the Curve, AUC) de 0,762.

Caractéristiques de base

Sur les 123 patients, 67 (55,5 %) avaient un score CONUT≤2 et 56 (45,5 %) avaient un score CONUT≥3. L’âge médian dans le groupe CONUT≤2 était significativement plus bas que dans le groupe CONUT≥3 (65,0 ans contre 70,5 ans, p=0,016). La proportion d’hommes était similaire dans les deux groupes (56,7 % contre 53,6 %, p=0,856). La proportion de patients avec un statut de performance ECOG (Performance Status, PS)≥2 était significativement plus élevée dans le groupe CONUT≥3 que dans le groupe CONUT≤2 (16,1 % contre 3,0 %, p=0,022). Les sites primaires étaient principalement la peau (50,4 %), les muqueuses (35,0 %), l’uvée (7,3 %) et des sites inconnus (7,3 %). Environ la moitié des patients (49,6 %) présentaient une augmentation des niveaux de lactate déshydrogénase (Lactate Dehydrogenase, LDH).

Taux de réponse objective

L’ORR global était de 22,0 % (4,9 % CR, 17,1 % PR). L’ORR dans le groupe CONUT≤2 était significativement plus élevée que dans le groupe CONUT≥3 (30,0 % contre 12,5 %, p=0,020). Parmi les patients traités par anti-PD-1 en monothérapie, l’ORR dans le groupe CONUT≤2 était également significativement plus élevée que dans le groupe CONUT≥3 (30,7 % contre 12,8 %, p=0,05).

Survie sans progression et survie globale

La PFS dans le groupe CONUT≤2 était significativement meilleure que dans le groupe CONUT≥3 (temps médian de PFS : 6,2 mois contre 2,5 mois, p=0,017). L’OS dans le groupe CONUT≤2 était également significativement meilleure que dans le groupe CONUT≥3 (temps médian d’OS : 23,8 mois contre 7,0 mois, p,001). La PFS à un an était de 33,7 % contre 22,8 % (HR, 1,735 ; IC à 95 % 1,103-2,728 ; p=0,017), et la PFS à trois ans était de 22,6 % contre 10,6 % (HR, 1,696 ; IC à 95 % 1,108-2,598 ; p=0,015). L’OS à un an était de 75,6 % contre 32,4 % (HR, 4,031 ; IC à 95 % 2,22-7,318 ; p,001), et l’OS à trois ans était de 38,4 % contre 15,2 % (HR, 2,504 ; IC à 95 % 1,597-3,927 ; p,001).

Analyse multifactorielle

L’analyse multifactorielle a montré que le score CONUT (CONUT≥3, HR, 1,65, p=0,030), le traitement systémique de première ligne (anti-PD-1, HR, 0,47, p=0,017) et les événements indésirables liés à l’immunothérapie (Immune-Related Adverse Events, IRAEs) de grade≥3 (HR, 0,44, p=0,011) étaient des facteurs pronostiques indépendants pour la PFS. Pour l’OS, le score CONUT (CONUT≥3, HR, 2,68, p,001), l’ECOG PS (PS≥2, HR, 2,76, p=0,008) et le site primaire (peau, HR, 1,65, p=0,042) étaient des facteurs pronostiques indépendants.

Analyse en sous-groupes

L’analyse en sous-groupes selon le site primaire et le traitement a montré que l’OS des patients atteints de mélanome primitif de la peau et traités par anti-PD-1 était significativement moins bonne dans le groupe CONUT≥3. Aucune différence significative n’a été observée dans l’OS des patients atteints de mélanome primitif des muqueuses.

Conclusion

Cette étude démontre que le score CONUT peut servir d’indicateur pronostique pour les patients atteints de mélanome de stade IV traités par ICIs en première ligne. Les patients avec un score CONUT≥3 ont montré une ORR, une PFS et une OS inférieures, et ce score prédit de manière indépendante la PFS et l’OS. En outre, le score CONUT n’était pas significativement associé à la survenue d’événements indésirables graves liés à l’immunothérapie (IRAE). La simplicité du score CONUT pourrait aider à identifier les patients atteints de mélanome susceptibles de bénéficier d’un traitement par ICIs.

Points forts de l’étude

1. Première étude sur la valeur pronostique du score CONUT dans le traitement du mélanome par ICIs : Cette étude comble une lacune dans l’application du score CONUT au mélanome.
2. Facteur pronostique indépendant : Un score CONUT≥3 est un facteur pronostique indépendant pour la PFS et l’OS, ayant une importance clinique majeure.
3. Système de notation simple et pratique : Le score CONUT est basé sur l’albumine sérique, le cholestérol total et le nombre total de lymphocytes, ce qui le rend facile à utiliser en pratique clinique.
4. Analyse approfondie en sous-groupes : L’analyse des sous-groupes selon les sites primaires et les traitements offre des informations pronostiques plus détaillées.

Valeur de l’étude

Cette étude fournit un outil simple et efficace pour évaluer le pronostic des patients atteints de mélanome traités par ICIs, aidant ainsi les cliniciens à mieux sélectionner les stratégies thérapeutiques, à améliorer l’efficacité du traitement et à réduire les coûts. Par ailleurs, les résultats de cette étude ouvrent de nouvelles perspectives pour explorer le rôle de l’état nutritionnel et de l’inflammation dans le traitement du cancer. Bien que l’étude présente des limitations liées à son caractère rétrospectif et à la taille réduite de l’échantillon, elle pose les bases pour des recherches prospectives et des études de validation futures.