Odronextamab en monothérapie chez les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B récidivant/réfractaire : analyse primaire d'efficacité et de sécurité dans l'essai de phase 2 ELM-2

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Lymphome diffus à grandes cellules B Récidivant/Réfractaire Odronextamab Essai ELM-2 Sécurité Efficacité Syndrome de libération des cytokines

Contexte académique

Le lymphome diffus à grandes cellules B (Diffuse Large B Cell Lymphoma, DLBCL) est une forme agressive de lymphome non hodgkinien à cellules B (B-NHL), représentant environ 30 % de tous les lymphomes non hodgkiniens. Bien que la chimiothérapie immunologique de première ligne (comme le protocole R-CHOP) ait montré une certaine efficacité chez les patients atteints de DLBCL, environ 30 % des patients rechutent ou deviennent réfractaires (relapsed/refractory, R/R) après le traitement de première ligne. Pour ces patients, en particulier ceux atteints de maladie réfractaire primaire, la médiane de survie globale (OS) n’est que de 6 à 7 mois, avec un pronostic très sombre. Par conséquent, le développement de traitements efficaces pour le DLBCL R/R est devenu une priorité clinique.

Ces dernières années, les thérapies impliquant les cellules T, telles que la thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) et les anticorps bispécifiques (bispecific antibodies), ont montré un potentiel important dans le traitement du DLBCL R/R. Bien que la thérapie CAR-T ait obtenu des résultats significatifs chez certains patients, son utilisation est limitée par de nombreux facteurs, tels que la complexité du processus de fabrication, les coûts élevés et les effets secondaires graves (comme le syndrome de libération des cytokines, CRS). Ainsi, les anticorps bispécifiques, en tant qu’option de traitement “prête à l’emploi” (off-the-shelf), sont progressivement devenus un complément important au traitement du DLBCL R/R.

L’Odronextamab est un anticorps bispécifique humanisé CD20×CD3 avec un Fc silencieux, capable de se lier simultanément au CD20 sur les cellules B malignes et au CD3 sur les cellules T cytotoxiques, induisant ainsi une destruction des cellules B médiée par les cellules T. Cette étude vise à évaluer l’efficacité et la sécurité à long terme de l’Odronextamab chez les patients atteints de DLBCL R/R, en particulier chez ceux ayant échoué à la thérapie CAR-T.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par une équipe d’auteurs provenant de plusieurs institutions internationales, avec comme principaux auteurs Won Seog Kim (Sungkyunkwan University School of Medicine, Samsung Medical Center) et Tae Min Kim (Seoul National University Hospital), entre autres. L’étude a été publiée en mars 2025 dans la revue Nature Cancer, sous le titre “Odronextamab monotherapy in patients with relapsed/refractory diffuse large b cell lymphoma: primary efficacy and safety analysis in phase 2 elm-2 trial”.

Déroulement et résultats de l’étude

Conception de l’étude

Cette étude est un essai clinique de phase II multicohorte et ouvert (ELM-2), visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de l’Odronextamab chez les patients atteints de B-NHL R/R. Cet article présente les résultats du suivi à long terme de la cohorte DLBCL. L’étude a inclus 127 patients atteints de DLBCL R/R, tous ayant reçu au moins deux lignes de traitement systémique, incluant un anticorps anti-CD20 et un agent alkylant.

Protocole de traitement

Les patients ont reçu une injection intraveineuse d’Odronextamab, avec un cycle de 21 jours, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité intolérable. Pour réduire le risque de CRS, un schéma posologique progressif (step-up dosing) a été utilisé. Les schémas spécifiques incluent : 1. Schéma initial : 1 mg (0,5 mg le jour 1 et 0,5 mg le jour 2) → 20 mg (10 mg le jour 8 et 10 mg le jour 9) → 160 mg (jour 15). 2. Schéma optimisé : 0,7 mg (0,2 mg le jour 1 et 0,5 mg le jour 2) → 4 mg (jours 8 et 9) → 20 mg (jours 15 et 16) → 160 mg (jour 22).

Critères d’évaluation principaux et secondaires

Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), et les critères secondaires incluaient le taux de réponse complète (Complete Response, CR), la durée de la réponse (Duration of Response, DoR), la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) et la survie globale (OS).

Résultats de l’étude

  1. Analyse de l’efficacité :

    • ORR et taux de CR : Après un suivi de 29,9 mois, l’ORR était de 52,0 % (66⁄127) et le taux de CR de 31,5 % (40⁄127).
    • Durée de la réponse : La médiane de DoR était de 10,2 mois, et la médiane de DoR pour les patients en CR était de 17,9 mois.
    • PFS et OS : La médiane de PFS était de 4,4 mois, et la médiane d’OS de 9,2 mois. La PFS et l’OS des patients en CR étaient significativement meilleures que celles des patients en réponse partielle (PR) (PFS : 20,4 mois vs. 5,8 mois ; OS : non atteinte vs. 17,0 mois).

  2. Analyse des biomarqueurs :

    • Au jour 15 du cycle 4 (C4D15), 20⁄63 patients ont atteint une maladie résiduelle minimale (Minimal Residual Disease, MRD) négative (MRD-). La PFS des patients MRD- était significativement meilleure que celle des patients MRD+ (HR=0,27).

  3. Analyse de la sécurité :

    • Événements indésirables liés au traitement (TEAEs) : 99,2 % des patients ont rapporté des TEAEs, les plus fréquents étant le CRS (55,1 %), la fièvre (43,3 %) et l’anémie (38,6 %). Les TEAEs de grade ≥3 survenaient chez 84,3 % des patients, les plus fréquents étant la neutropénie (26,0 %) et l’anémie (22,8 %).
    • Infections : 64,6 % des patients ont rapporté des infections, dont 18,1 % de cas de COVID-19.
    • Gestion du CRS : 25 % des patients ont reçu du tocilizumab, et 21,7 % des patients ont reçu des stéroïdes systémiques. Aucun patient n’a nécessité de ventilation mécanique ou d’admission en soins intensifs en raison du CRS.

Conclusion et signification

Cette étude montre que l’Odronextamab présente une efficacité significative chez les patients atteints de DLBCL R/R hautement réfractaire, en particulier chez ceux ayant échoué à la thérapie CAR-T. Son ORR et son taux de CR sont comparables à ceux des anticorps bispécifiques existants (comme le Glofitamab et l’Epcoritamab), avec une sécurité gérable. De plus, l’association entre la clairance de la MRD et l’amélioration de la PFS suggère que l’évaluation précoce de la MRD pourrait avoir une valeur pronostique.

Points forts de l’étude

  1. Protocole de traitement innovant : L’Odronextamab, grâce à un schéma posologique progressif, a réduit efficacement l’incidence du CRS, en particulier avec le schéma optimisé, où l’incidence du CRS de grade ≥3 a été significativement réduite.
  2. Large applicabilité : L’Odronextamab a montré une efficacité constante dans plusieurs sous-groupes à haut risque, y compris les patients âgés, ceux ayant subi de multiples échecs de traitement et les patients doublement réfractaires.
  3. Valeur pronostique de la MRD : L’association entre la clairance précoce de la MRD et l’amélioration de la PFS fournit une base importante pour l’optimisation des stratégies de traitement futures.

Autres informations utiles

Cette étude a également exploré le potentiel de l’Odronextamab en tant que traitement ambulatoire, ce qui pourrait améliorer l’accessibilité du traitement, en particulier dans les régions aux ressources limitées. De plus, l’équipe de recherche prévoit de mener des essais cliniques de phase III pour évaluer davantage l’utilisation de l’Odronextamab dans des lignes de traitement plus précoces.

L’Odronextamab, en tant que nouvel anticorps bispécifique, offre une option de traitement efficace pour les patients atteints de DLBCL R/R, en particulier ceux ayant échoué à la thérapie CAR-T. Son efficacité significative et sa sécurité gérable en font un complément prometteur au traitement futur du DLBCL.