Le rôle de l’épissage de l’ARNm UPF3B médié par HNRNPR dans la métastase du carcinome hépatocellulaire

Ces dernières années, le carcinome hépatocellulaire (HCC), en raison de sa forte agressivité et de ses propriétés métastatiques, est devenu l’une des principales causes de décès liés au cancer dans le monde. Les mécanismes de métastase du HCC sont complexes, et l’épissage alternatif (Alternative Splicing, AS) joue un rôle clé dans l’initiation, l’invasion et la métastase des tumeurs. UPF3B (Up-frameshift suppressor 3B) est un gène lié au chromosome X, codant pour une protéine essentielle de la voie de dégradation des ARNm non-sens (NMD). L’expression anormale d’UPF3B est associée à la progression de nombreux cancers, mais son mécanisme d’action spécifique dans le HCC reste à élucider. Pour cela, une équipe de recherche de l’hôpital affilié à l’Université des sciences et technologies de Chine a mené une étude sur le rôle du variant d’épissage d’UPF3B (UPF3B-S) dans la métastase du HCC, visant à clarifier son mécanisme moléculaire dans l’invasion et la métastase du HCC.

Contexte et motivation

La forte mortalité du HCC est principalement attribuée à son agressivité et à sa capacité métastatique. L’invasion vasculaire (Vascular Invasion, VI) est une caractéristique clé de l’invasion et de la métastase du HCC, fournissant une voie directe pour l’invasion et la dissémination des cellules tumorales. Des études ont montré que l’épissage alternatif joue un rôle important dans le processus de métastase tumorale. UPF3B est essentiel pour la différenciation et la maturation neuronales, mais sa fonction dans les tumeurs solides reste mal comprise. Cette étude a identifié un variant d’épissage tronqué d’UPF3B, UPF3B-S, en analysant les événements d’épissage dans les tissus de HCC, et a étudié son rôle dans la métastase du HCC.

Origine de la recherche

Cet article est le fruit du travail conjoint des chercheurs Hong Wang, Dong Qian, Jiabei Wang, entre autres, issus principalement de l’hôpital affilié à l’Université des sciences et technologies de Chine. L’article a été publié en 2025 dans le volume 68 du Journal of Advanced Research sous le titre « HNRNPR-mediated UPF3B mRNA splicing drives hepatocellular carcinoma metastasis ». La recherche a été soutenue par la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine, la Fondation des sciences naturelles de la province d’Anhui et la Fondation des sciences naturelles de la province du Guangdong.

Processus de recherche et principales découvertes

L’équipe de recherche a révélé le mécanisme d’action d’UPF3B-S dans la métastase du HCC à travers plusieurs étapes expérimentales, comme suit :

1. Expression d’UPF3B-S et son lien avec l’invasion du HCC

L’étude a d’abord identifié, via l’analyse de données de séquençage d’ARN, que l’expression d’UPF3B-S était significativement plus élevée dans les tissus de HCC que dans les tissus hépatiques adjacents, et encore plus élevée dans les HCC invasifs que non invasifs. En utilisant la technologie BaseScope, l’équipe a confirmé l’expression élevée de l’ARNm UPF3B-S dans les cellules de HCC et a découvert que cette expression était corrélée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de HCC. Ces résultats suggèrent qu’UPF3B-S joue un rôle potentiel dans l’invasion et la métastase du HCC.

2. Étude fonctionnelle d’UPF3B-S

Pour étudier la fonction biologique d’UPF3B-S, l’équipe a construit des lignées cellulaires de HCC avec inhibition ou surexpression d’UPF3B-S, et a validé sa fonction via des expériences in vitro et in vivo. Les expériences in vitro ont montré que l’inhibition d’UPF3B-S supprimait significativement les capacités d’invasion et de migration des cellules de HCC, tandis que la surexpression augmentait ces capacités. Dans des modèles murins, l’inhibition d’UPF3B-S réduisait significativement le nombre de métastases pulmonaires et de nodules métastatiques intrahépatiques, confirmant le rôle clé d’UPF3B-S dans la métastase du HCC.

3. Mécanisme de régulation de l’épissage d’UPF3B par HNRNPR

L’étude a également exploré les facteurs d’épissage régulant l’expression d’UPF3B-S et a identifié la ribonucléoprotéine nucléaire hétérogène R (HNRNPR) comme un régulateur clé d’UPF3B-S. Grâce à des expériences de co-immunoprécipitation d’ARN, l’étude a confirmé que HNRNPR, via son domaine de reconnaissance de l’ARN (RRM2), se lie au pré-ARNm d’UPF3B, induisant la délétion de l’exon 8 et la génération d’UPF3B-S. De plus, l’expression de HNRNPR était significativement augmentée dans les HCC invasifs et positivement corrélée à l’expression d’UPF3B-S.

4. UPF3B-S favorise la métastase du HCC via la voie de signalisation Hippo/YAP

Pour élucider le mécanisme moléculaire par lequel UPF3B-S favorise la métastase du HCC, l’équipe a effectué une analyse de séquençage d’ARN et a découvert que l’inhibition d’UPF3B-S entraînait des changements significatifs dans la voie de signalisation Hippo. UPF3B-S dégrade l’ARNm CDH1, supprime l’expression de l’E-cadhérine et active ainsi la voie de signalisation Hippo. La surexpression d’UPF3B-S augmente l’accumulation nucléaire de YAP1 et stimule l’expression de son gène cible BIRC5, tandis que l’inhibition de BIRC5 atténue significativement l’invasion et la migration des cellules de HCC induites par UPF3B-S.

Valeur et signification de la recherche

Cette étude révèle pour la première fois le rôle clé du variant d’épissage d’UPF3B médié par HNRNPR, UPF3B-S, dans la métastase du HCC, et éclaire son mécanisme moléculaire de promotion de l’invasion et de la métastase via la voie de signalisation Hippo/YAP. Ces découvertes offrent de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour le HCC, et UPF3B-S pourrait devenir un biomarqueur pronostique pour le phénotype invasif du HCC. En outre, l’étude souligne l’importance des facteurs d’épissage dans la métastase tumorale et fournit une base théorique pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant le processus d’épissage.

Points forts de la recherche

1. Nouveau variant d’épissage : L’étude identifie pour la première fois l’expression élevée du variant d’épissage tronqué UPF3B-S dans le HCC et sa relation étroite avec le phénotype invasif.
2. Méthodes innovantes : L’étude combine la technologie BaseScope, la co-immunoprécipitation d’ARN et des modèles in vivo et in vitro pour évaluer de manière exhaustive la fonction d’UPF3B-S.
3. Étude approfondie des mécanismes : L’étude révèle le mécanisme par lequel UPF3B-S régule indirectement la voie de signalisation Hippo/YAP en dégradant l’ARNm CDH1.
4. Potentiel clinique : UPF3B-S et HNRNPR pourraient devenir des cibles thérapeutiques prometteuses pour le HCC, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies de traitement.

Conclusion

Cette étude, à travers une conception expérimentale multiniveaux et une analyse approfondie des mécanismes, met en lumière le rôle crucial du variant d’épissage d’UPF3B médié par HNRNPR dans la métastase du HCC. Ces découvertes accroissent la compréhension des mécanismes de métastase du HCC et fournissent une base théorique pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. À l’avenir, les traitements ciblant UPF3B-S et HNRNPR pourraient offrir un nouvel espoir aux patients atteints de HCC.