Les conditions associées à l'obésité entravent la fonction de drainage des solutés des vaisseaux lymphatiques humains conçus

L’obésité est un problème de santé croissant à l’échelle mondiale, étroitement lié non seulement aux maladies cardiovasculaires et aux maladies métaboliques comme le diabète, mais aussi à la dysfonction lymphatique (lymphatic dysfunction). Le système lymphatique joue un rôle clé dans le maintien de l’équilibre des fluides, la réponse immunitaire et le métabolisme des graisses. Cependant, les patients obèses souffrent souvent d’une altération de la fonction lymphatique, entraînant des complications telles que le lymphœdème (lymphedema). Bien que l’on sache que l’obésité est associée à la dysfonction lymphatique, les mécanismes précis restent mal compris. Il n’est pas encore clair si l’inflammation chronique, l’hypoxie et l’hyperlipidémie (hyperlipidemia) associées à l’obésité affectent directement la fonction des cellules endothéliales lymphatiques (lymphatic endothelial cells, LECs) ou si elles influencent indirectement la fonction lymphatique en modifiant les propriétés mécaniques ou la composition cellulaire des tissus environnants.

Pour explorer ces mécanismes, les chercheurs ont développé un modèle de vaisseaux lymphatiques humains ingénierisés, simulant le microenvironnement associé à l’obésité, afin d’étudier son impact sur la fonction de drainage des solutés lymphatiques. Cette recherche contribue non seulement à comprendre la relation entre l’obésité et la dysfonction lymphatique, mais pourrait également fournir une base théorique pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Source de l’article

Cette étude a été réalisée par Alex J. Seibel, Cheyanne L. Frosti, Abderrahman R. Tlemçani, Nikhil Lahiri, Joely A. Brammer-Depuy, Matthew D. Layne et Joe Tien de l’Université de Boston (Boston University). L’article a été publié en ligne le 23 janvier 2025 dans la revue Cellular and Molecular Bioengineering, sous le titre “Obesity-associated conditions hinder solute drainage function of engineered human lymphatic vessels”.

Processus de recherche

1. Construction du modèle de vaisseaux lymphatiques ingénierisés

Les chercheurs ont d’abord construit des vaisseaux lymphatiques aveugles (blind-ended lymphatic vessels) dans des gels de collagène de type I. Ces vaisseaux lymphatiques ont été réalisés en implantant des cellules endothéliales lymphatiques (LECs) dans des canaux formés dans des chambres en polydiméthylsiloxane (PDMS). Pour simuler le microenvironnement associé à l’obésité, les chercheurs ont ajouté au milieu de culture du facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), du chlorure de cobalt (CoCl₂) et de l’acide oléique (oleate), pour simuler respectivement l’inflammation, l’hypoxie et l’hyperlipidémie.

2. Groupes expérimentaux et traitements

L’étude a été divisée en plusieurs groupes expérimentaux, notamment : - Groupe témoin : Les vaisseaux lymphatiques n’ont pas été exposés aux conditions associées à l’obésité. - Groupe de simulation d’obésité : Les vaisseaux lymphatiques ont été exposés à une combinaison de TNF-α, CoCl₂ et acide oléique. - Groupe de gels durcis : Les vaisseaux lymphatiques ont été cultivés dans des gels de collagène durcis, simulant la fibrose (fibrosis) associée à l’obésité. - Groupe de co-culture avec adipocytes : Les vaisseaux lymphatiques ont été cultivés dans des gels de collagène contenant des adipocytes, simulant l’environnement des adipocytes dans les tissus obèses.

3. Test de la fonction de drainage des solutés

Les chercheurs ont utilisé du dextrane marqué par fluorescence comme soluté pour évaluer la fonction de drainage des vaisseaux lymphatiques. En mesurant l’intensité de fluorescence au fil du temps, ils ont calculé le taux de drainage des solutés et la quantité de soluté fuit. De plus, la coloration par immunofluorescence (immunofluorescence staining) a été utilisée pour détecter l’intégrité des jonctions entre les cellules endothéliales lymphatiques.

4. Analyse de l’expression génique

Pour étudier l’impact des conditions associées à l’obésité sur les adipocytes, les chercheurs ont analysé l’expression génique des adipocytes exposés à des conditions de simulation d’obésité, en examinant les niveaux d’expression des gènes liés à l’adipogenèse (adipogenesis) et à l’inflammation.

Principaux résultats

1. Les conditions de simulation d’obésité altèrent la fonction de drainage des solutés lymphatiques

L’étude a révélé que les vaisseaux lymphatiques exposés à des conditions de simulation d’obésité présentaient davantage d’espaces entre les jonctions des cellules endothéliales, une augmentation des fuites de solutés et une réduction significative du taux de drainage des solutés. Ce phénomène a été observé à la fois dans les gels mous et durcis, indiquant que les conditions associées à l’obésité affectent directement la fonction des cellules endothéliales lymphatiques.

2. Le rôle protecteur des adipocytes

De manière surprenante, dans les gels de collagène contenant des adipocytes, les conditions de simulation d’obésité n’ont pas significativement affecté la fonction de drainage des solutés lymphatiques. Cela suggère que les adipocytes pourraient protéger les vaisseaux lymphatiques des effets néfastes des conditions associées à l’obésité par un certain mécanisme.

3. Changements dans l’expression génique

Les conditions de simulation d’obésité ont entraîné une régulation à la baisse des gènes liés à l’adipogenèse (tels que PPARγ, FABP4 et AdipoQ) dans les adipocytes, tandis que l’expression des gènes liés à l’inflammation (comme IL6) a augmenté. Cependant, le milieu conditionné (conditioned medium, CM) collecté à partir des adipocytes traités pour l’obésité n’a pas affecté la fonction de drainage des vaisseaux lymphatiques, indiquant que les adipocytes exercent leur rôle protecteur par d’autres mécanismes, tels que les interactions intercellulaires.

Conclusion de l’étude

Cette étude a, pour la première fois, utilisé un modèle de vaisseaux lymphatiques humains ingénierisés pour étudier systématiquement l’impact du microenvironnement associé à l’obésité sur la fonction lymphatique. Les résultats montrent que l’inflammation, l’hypoxie et l’hyperlipidémie associées à l’obésité altèrent directement l’intégrité des jonctions des cellules endothéliales lymphatiques, entraînant une diminution de la fonction de drainage des solutés. Cependant, la présence d’adipocytes peut contrecarrer ces effets négatifs, suggérant un rôle protecteur des adipocytes dans la dysfonction lymphatique associée à l’obésité.

Valeur et signification de l’étude

Cette recherche non seulement révèle les mécanismes potentiels liant l’obésité à la dysfonction lymphatique, mais offre également de nouvelles perspectives pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant le lymphœdème associé à l’obésité. Les études futures pourraient explorer davantage comment les adipocytes protègent les vaisseaux lymphatiques et développer des traitements basés sur ces mécanismes. De plus, cette étude démontre le potentiel puissant des modèles de tissus ingénierisés dans l’étude des processus physiologiques et pathologiques complexes.

Points forts de l’étude

1. Modèle innovant : Première utilisation d’un modèle de vaisseaux lymphatiques humains ingénierisés pour étudier l’impact du microenvironnement associé à l’obésité sur la fonction lymphatique.
2. Distinction entre mécanismes directs et indirects : Clarification du fait que les conditions associées à l’obésité agissent directement sur les cellules endothéliales lymphatiques, plutôt que d’influencer indirectement la fonction lymphatique via les propriétés mécaniques des tissus environnants.
3. Rôle protecteur des adipocytes : Découverte que les adipocytes peuvent contrecarrer les effets négatifs des conditions associées à l’obésité sur les vaisseaux lymphatiques, offrant une nouvelle perspective sur la relation entre l’obésité et la dysfonction lymphatique.

Autres informations utiles

L’étude a également utilisé diverses techniques expérimentales avancées, telles que la coloration par immunofluorescence, l’analyse de l’expression génique et le test de drainage des solutés marqués par fluorescence, démontrant l’importance de l’interdisciplinarité dans la recherche biomédicale. De plus, les chercheurs ont développé des algorithmes d’analyse d’images automatisés pour évaluer la fonction de drainage des vaisseaux lymphatiques, fournissant une référence technique pour les études similaires à venir.