L’acétate reprogramme le métabolisme tumoral et favorise l’échappement immunitaire et l’expression de PD-L1 via la régulation positive de c-myc

Introduction

Le remodelage du métabolisme tumoral est d’une grande importance dans la recherche sur le cancer, et l’acétate joue un rôle clé dans ce processus. Dans les cellules tumorales, l’acétate est un précurseur important de l’acétyl-CoA, utilisé pour la production d’énergie, la synthèse des lipides et l’acétylation des protéines. Cependant, on ne sait pas encore si l’acétate peut reprogrammer le métabolisme tumoral et jouer un rôle dans l’échappement immunitaire des tumeurs. Par conséquent, cette étude vise à explorer le rôle de l’acétate dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) et ses mécanismes potentiels.

Source de l’article

Cette étude a été réalisée conjointement par Juhong Wang, Yannan Yang, Fei Shao, Jie He de l’Académie chinoise des sciences médicales et de l’Université médicale de l’Union, ainsi que Ying Meng, Dong Guo et Zhimin Lu de l’Université médicale de Zhejiang. L’article a été publié dans Nature Metabolism en mai 2024.

Méthodologie de la recherche

Conception de l’étude

1. Analyse métabolique initiale : Une analyse métabolomique sur 14 échantillons humains de CPNPC a révélé que l’acétate était l’acide gras à chaîne courte le plus abondant.
2. Expériences de traçage isotopique : L’injection d’acétate marqué au 13C ou au 3D chez la souris a montré une forte augmentation de l’acétyl-CoA dans les tissus tumoraux.
3. Expériences d’inactivation génique : L’inactivation du gène MCT1 par shRNA, responsable du transport de l’acétate, a entraîné une diminution significative des niveaux d’acétyl-CoA et d’acides gras néosynthétisés, inhibant la croissance tumorale.
4. Expériences cellulaires et modèles animaux : En conditions de faible glucose, l’acétate a considérablement augmenté la prolifération des cellules de CPNPC, et un apport alimentaire en acétate a inversé la diminution d’acétyl-CoA induite par la privation de glucose.
5. Analyse fonctionnelle des protéines : Le rôle clé de la protéine dlat dans la régulation de l’acétylation de c-myc par l’acétate a été mis en évidence.

Analyses des données et méthodes expérimentales

• Métabolomique : Techniques de spectrométrie de masse pour analyser les concentrations d’acétate dans le CPNPC.
• Traçage isotopique : Utilisation d’acétate marqué au 13C ou 3D, combiné à la spectrométrie de masse et à la tomographie par émission de positrons (TEP).
• Analyses d’expression génique et protéique : RT-qPCR, Western blot, immunofluorescence, etc.
• Expériences cellulaires et modèles animaux : Effets de l’inactivation génique et des conditions de culture sur la prolifération des cellules tumorales et le métabolisme du glucose.
• Études d’interaction protéique : Immunoprécipitation et spectrométrie de masse pour détecter les interactions entre dlat et c-myc.

Résultats de la recherche

Découvertes expérimentales

1. Changements métaboliques : Les concentrations d’acétate étaient nettement plus élevées dans les tumeurs de CPNPC que dans les tissus normaux, et l’injection d’acétate marqué au 13C ou 3D a entraîné une forte augmentation des niveaux d’acétyl-CoA dans les tissus tumoraux.
2. Effets de l’inactivation génique : L’inactivation de MCT1 a considérablement réduit les niveaux d’acétyl-CoA et d’acides gras néosynthétisés dans les cellules de CPNPC, inhibant de manière significative la croissance tumorale.
3. Promotion de la prolifération cellulaire par l’acétate : En condition de faible glucose, l’apport d’acétate a considérablement stimulé la prolifération des cellules de CPNPC et inversé de manière significative la diminution d’acétyl-CoA induite par la privation de glucose.
4. Acétylation des protéines et mécanismes : L’analyse par spectrométrie de masse a montré que c-myc était une cible d’acétylation majeure, son acétylation sur la Lys148 augmentant de manière significative la stabilité et l’expression de la protéine c-myc.
5. Rôle de dlat : Il a été découvert que dlat agit comme une acétyltransférase sur la Lys148 de c-myc, inhibant ainsi son ubiquitination et sa dégradation, augmentant finalement la stabilité et l’expression de c-myc.

Résultats principaux

• Rôle de MCT1 dans les tumeurs : L’inactivation de MCT1 chez la souris a montré une diminution significative de l’absorption d’acétate et des niveaux d’acétyl-CoA, inhibant fortement la croissance tumorale.
• Interaction dlat et c-myc : Les expériences ont prouvé que dlat acétyle c-myc, augmentant sa stabilité en inhibant son ubiquitination et prévenant ainsi sa dégradation.
• Echappement immunitaire et expression de PD-L1 : L’acétylation de c-myc a considérablement augmenté l’expression de PD-L1, inhibant ainsi l’activation des lymphocytes T CD8+.

Conclusion

Cette étude a mis en évidence le rôle de l’acétate dans le remodelage du métabolisme du CPNPC, en particulier en condition de faible glucose. Il a été découvert que dlat peut acétyler c-myc, augmentant ainsi sa stabilité et son expression, favorisant l’expression de PD-L1 et conduisant à l’échappement immunitaire des tumeurs. En outre, l’étude a montré que l’inhibition de l’absorption et de l’utilisation de l’acétate aide à réprimer la croissance tumorale et à améliorer l’efficacité de l’immunothérapie anti-PD-1.

Points forts de l’étude

• Rôle clé de l’acétate : Première démonstration systématique du rôle clé de l’acétate dans le métabolisme tumoral et l’échappement immunitaire.
• Nouvelle fonction de dlat : Mise en évidence de la nouvelle fonction “multi-tâche” de dlat en tant qu’acétyltransférase.
• Mécanisme de rétroaction positive : Régulation de l’expression de MCT1 par l’acétate, formant une boucle de rétroaction positive de l’absorption et du métabolisme de l’acétate.
• Importance clinique : Les résultats suggèrent que la modulation du métabolisme de l’acétate pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le CPNPC et améliorer l’efficacité de l’immunothérapie.

Résumé

Cette étude a révélé les mécanismes d’action de l’acétate dans le CPNPC à travers des données et des expériences détaillées, fournissant de nouvelles perspectives sur les mécanismes du métabolisme tumoral et de l’échappement immunitaire. L’inhibition de l’absorption et de l’utilisation de l’acétate pourrait non seulement ralentir la croissance tumorale, mais aussi améliorer l’efficacité de l’immunothérapie anti-PD-1, offrant ainsi des indications importantes pour la recherche et les applications cliniques futures dans le traitement du cancer.