Rapport de recherche : Effets de l’inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton Evobrutinib sur la réparation de la myéline et l’inflammation du système nerveux central dans la sclérose en plaques

Introduction

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie démyélinisante du système nerveux central (SNC) où la gaine de myéline des patients est endommagée par l’inflammation. Traditionnellement, la SEP est considérée comme étant principalement causée par l’infiltration de cellules immunitaires, et les stratégies d’intervention clinique se concentrent principalement sur la gestion de l’activation, de l’infiltration et des fonctions effectrices des cellules immunitaires périphériques. Cependant, bien que ces thérapies puissent réduire la fréquence des rechutes aiguës de la SEP, elles ne peuvent pas contrôler efficacement la progression non récurrente, appelée progression chronique.

La progression chronique n’est pas limitée à une phase spécifique de la maladie et n’est pas exclusive à la SEP progressive primaire ou secondaire. Cette progression commence dès les premiers stades et est principalement entraînée par des mécanismes internes au SNC, pour lesquels les stratégies de traitement sont encore très limitées. Des études ont montré que les principaux facteurs de la progression chronique sont les cellules immunitaires intrinsèques du SNC - les microglies. Parmi elles, la tyrosine kinase de Bruton (BTK) est une enzyme clé pour l’activation des cellules B et des cellules mononucléaires/myéloïdes (comme les macrophages et les microglies). L’inhibition de BTK pourrait être une stratégie efficace pour contrôler la progression chronique.

Origine de l’étude

Cette étude a été réalisée par Anastasia Geladaris, Sebastian Torke et d’autres, provenant de l’université Georg August, de Charité – Universitätsmedizin Berlin et de EMD Serono Inc. Elle a été publiée en 2024 dans la revue “Acta Neuropathologica”.

Processus et méthodes de recherche

Conception de l’expérience :

• Objets et échantillons : L’étude a principalement utilisé des modèles murins pour simuler la SEP, y compris l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale chronique (EAE) et un modèle de démyélinisation toxique.
• Médicament : L’inhibiteur de BTK Evobrutinib a été utilisé et son efficacité à inhiber l’activation inflammatoire des microglies et à promouvoir la réparation de la myéline a été évaluée.

Principales étapes :

1. Détection de l’expression de BTK :

   • Les chercheurs ont d’abord détecté l’expression de BTK dans des tissus de souris et d’humains atteints de SEP par des expériences in vitro et in vivo. Ils ont trouvé que BTK est fortement exprimé dans les microglies et est régulé à la hausse dans les tissus d’EAE chronique et de SEP.
   • Ils ont isolé des cellules immunitaires du SNC et des organes lymphoïdes périphériques (comme la rate) et ont mesuré les niveaux de protéines et d’ARNm, trouvant une expression significativement augmentée de BTK dans les microglies et les lymphocytes des souris modèles de SEP immunisées.

2. Effet du traitement par Evobrutinib sur l’EAE :

   • Dans le modèle EAE induit activement, le traitement par Evobrutinib a significativement réduit les symptômes cliniques et les marqueurs de l’activation inflammatoire des microglies.
   • Dans le modèle EAE chronique, Evobrutinib a non seulement inhibé l’activation des microglies, mais aussi réduit l’expression des marqueurs liés à la présentation de l’antigène des macrophages infiltrés dans le cerveau.
   • Dans le modèle EAE passif, les niveaux d’inflammation ont été réduits et les performances cliniques améliorées après le traitement par Evobrutinib, ce qui indique l’effet immunomodulateur d’Evobrutinib dans le SNC.

3. Effet d’Evobrutinib sur la réparation de la myéline :

   • Dans un modèle de démyélinisation toxique sans inflammation, le traitement par Evobrutinib a favorisé la clairance des fragments de myéline par les microglies, augmentant de manière significative la remyélinisation et la récupération des fonctions nerveuses.

Analyse des données :

L’étude a utilisé diverses méthodes statistiques, y compris le test t bilatéral et l’analyse de variance à un facteur, pour comparer les données d’échantillons sous différentes conditions de traitement et a découvert des effets significatifs.

Principaux résultats de l’étude

1. Expression de BTK dans la SEP : BTK est fortement exprimé dans les microglies et régulé à la hausse dans les tissus de l’EAE chronique et de la SEP, en particulier dans les lésions actives chroniques de la SEP chez l’homme.
2. Effet thérapeutique d’Evobrutinib : Dans les modèles EAE actifs et chroniques, Evobrutinib a considérablement réduit les symptômes cliniques et l’activation des cellules inflammatoires ; dans le modèle EAE passif, le prétraitement des microglies avec Evobrutinib a significativement réduit leur réactivité inflammatoire, indiquant que ce médicament a un potentiel d’action ciblée sur le SNC.
3. Promotion de la réparation de la myéline : Dans le modèle de démyélinisation toxique sans inflammation, Evobrutinib a amélioré la clairance des fragments de myéline par les microglies, augmentant significativement la remyélinisation et la récupération des fonctions.

Conclusions de l’étude

1. Valeur scientifique : L’étude a démontré l’importance de BTK dans l’activation des microglies et la progression de la SEP, et que l’inhibition de BTK peut contrôler la progression chronique et favoriser la réparation de la myéline.
2. Valeur appliquée : Evobrutinib, en tant qu’inhibiteur de BTK, peut non seulement être utilisé pour atténuer l’activation des cellules immunitaires périphériques, mais peut également réguler directement les microglies dans le SNC, présentant un potentiel pour le traitement de la progression chronique de la SEP.
3. Originalité : Cette étude fournit pour la première fois des preuves directes de l’état d’activation de BTK dans la SEP et de ses effets inhibiteurs sur les microglies et la réparation de la myéline, fournissant des données de base solides pour les applications cliniques futures.

Points forts de l’étude

1. Inhibition de l’activation des microglies : L’étude montre en détail l’effet de double régulation d’Evobrutinib sur les microglies, réduisant leur réactivité inflammatoire et améliorant leur capacité de clairance des débris.
2. Promotion de la réparation de la myéline : Dans le modèle de démyélinisation toxique, Evobrutinib a favorisé la remyélinisation et la récupération des fonctions nerveuses, ouvrant une nouvelle voie pour les futurs traitements.
3. Pénétration du SNC par le médicament : Evobrutinib peut traverser la barrière hémato-encéphalique et agir à des concentrations efficaces dans le cerveau, offrant une nouvelle possibilité pour les traitements de la SEP.

Cette étude établit une base scientifique pour l’application des inhibiteurs de BTK dans le traitement de la sclérose en plaques et démontre leur potentiel à contrôler la progression de la maladie et à favoriser la réparation neurologique.