Exploration du silence et des facteurs répresseurs de XIST sur le chromosome X dans les embryons précoces humains et bovins

Contexte de recherche

L’inactivation du chromosome X est un mécanisme de compensation de dose chez les mammifères, visant à équilibrer l’expression des gènes sur le chromosome X entre les individus femelles et mâles. Le locus du gène XIST peut déclencher le silence transcriptionnel du chromosome X supplémentaire, le rendant inactif. Cependant, la manière dont un chromosome X actif est protégé de l’inactivation par son propre locus XIST dans chaque cellule n’est pas encore entièrement élucidée chez tous les mammifères. Des études antérieures sur les répétitions autosomiques suggèrent qu’il pourrait y avoir des gènes sur le bras court du chromosome 19 humain qui répriment XIST sur le X actif.

Pour vérifier cette hypothèse, les chercheurs ont analysé les temps de transcription des gènes candidats dans les embryons humains et bovins en utilisant des données de séquençage d’ARN unicellulaire. Les résultats confirment que XIST est exprimé à partir du futur X actif dans les embryons des deux sexes, et que le locus XIST est réprimé dans les embryons des deux sexes pendant la régulation positive des facteurs de pluripotence, c’est-à-dire entre les stades 4-8 cellules et morula chez les embryons humains et bovins. Ces données soutiennent le rôle de DNMT1, UHRF1, SAFB et SAFB2 dans la répression de XIST, et excluent XACT et d’autres gènes candidats du 19p, tout en fournissant des temps de transcription pour certains gènes jamais séquencés auparavant dans les embryons humains ou bovins précoces.

Source de l’étude

Cette étude a été réalisée par Melis A. Aksit, Bo Yu, Bernard A. J. Roelen et Barbara R. Migeon, affiliés à l’Université Johns Hopkins, l’Université d’Utrecht et d’autres institutions. Les résultats ont été publiés dans le European Journal of Human Genetics en 2022.

Processus de recherche

L’équipe de recherche a suivi les étapes suivantes pour explorer le mécanisme de silence de XIST sur le chromosome X actif : a) Les sujets d’étude comprenaient des embryons précoces humains et bovins à différents stades de développement. b) Analyse des données de séquençage d’ARN unicellulaire, ainsi que l’analyse qRT-PCR des embryons bovins. c) Exploration de la période de répression de XIST en analysant les modèles d’expression de XIST et des facteurs de pluripotence (NANOG, POU5F1 et SOX2). d) Utilisation d’échantillons d’embryons bovins développés in vitro en laboratoire et fécondés avec des spermatozoïdes triés X ou Y pour obtenir des matériaux d’analyse embryonnaire spécifiques au sexe.

Résultats de l’étude

L’étude a identifié plusieurs gènes candidats potentiellement impliqués dans la répression de XIST, notamment DNMT1, UHRF1, SAFB/SAFB2, HNRNPM et UBL5. Parmi ceux-ci, DNMT1 et UHRF1 étaient les plus précocement et fortement exprimés parmi les gènes candidats, suggérant qu’ils pourraient être des facteurs importants de répression de XIST. De plus, l’étude a validé des modèles d’expression de XIST similaires dans les embryons bovins à ceux des embryons humains, renforçant la pertinence de ces gènes en tant que facteurs clés de répression de XIST.

Conclusion de l’étude

L’étude suggère que les gènes candidats tels que DNMT1, UHRF1, SAFB et SAFB2 pourraient agir conjointement au début du développement embryonnaire, c’est-à-dire entre les stades 4-8 cellules et morula, pour réprimer XIST sur le futur X actif pendant l’activation initiale de la pluripotence. Ce résultat fournit des indices importants pour la validation fonctionnelle future des gènes candidats, pour des études plus approfondies sur les mécanismes d’inactivation du chromosome X chez les mammifères, ainsi que pour de possibles applications médicales.

Points forts de l’étude

Cette étude a exploré le mécanisme de silence du gène XIST sur le futur chromosome X actif, ce qui aide à expliquer comment l’expression de XIST sur le chromosome X est équilibrée entre les individus. En même temps, cette recherche ouvre une nouvelle perspective théorique, à savoir l’identification des facteurs de régulation clés dans l’activation ou le silence sélectif du chromosome X au début du développement embryonnaire, offrant ainsi des méthodes potentielles de traitement pour les anomalies chromosomiques sexuelles.