人类大脑皮层中CB1大麻素受体和VGLUT3在人类大脑皮层中的分布及其功能

背景介绍

大麻素受体1（CB1）通过神经末梢中的突触前受体调节神经传递，其生理作用在临床上具有重要意义。然而，人类大脑皮层中表达CB1的神经末梢的细胞来源和突触靶点尚不明确。这项研究旨在揭示CB1表达神经末梢在人类大脑皮层中的分布、突触靶点及其细胞来源，特别是与GABA能神经元的关联。CB1受体是大脑中最丰富的突触前受体之一，由内源性大麻素（如2-花生四烯酸甘油酯，2-AG）激活，调节神经递质的释放。研究CB1在人类大脑皮层中的分布和作用，有助于理解其在健康和疾病中的神经生物学意义。

论文来源

这篇论文由Peter Somogyi及其团队撰写，团队成员来自牛津大学药理学系、川崎医科大学、匈牙利实验医学研究所等多个机构。论文于2025年发表在European Journal of Neuroscience期刊上，标题为《Synaptic targets and cellular sources of CB1 cannabinoid receptor and vesicular glutamate transporter-3 expressing nerve terminals in relation to GABAergic neurons in the human cerebral cortex》。

研究流程与结果

1. 研究流程

研究分为以下几个主要步骤：

a) 样本收集与切片制备

研究使用来自牛津大学约翰·拉德克利夫医院神经外科手术中获取的人类大脑皮层组织样本。样本来自治疗脑肿瘤或颞叶癫痫的患者。组织样本在冰冷却的人工脑脊液（ACSF）中保存，并切成约350微米厚的切片。切片在室温下保存，直到进行电生理记录。

b) 电生理记录

研究人员使用全细胞膜片钳技术记录皮层第1-3层神经元的电生理活动。记录过程中，神经元被填充生物胞素（biocytin），以便后续免疫组织化学分析。记录的数据包括神经元的膜电位、膜时间常数、动作电位参数等。

c) 免疫组织化学分析

记录后的神经元切片被固定并进行免疫组织化学染色，以检测CB1受体、VGLUT3（囊泡谷氨酸转运体3）等分子的表达。研究人员使用多种抗体进行多重免疫荧光染色，并通过共聚焦显微镜观察染色结果。

d) 电子显微镜分析

为了确定CB1和VGLUT3阳性神经末梢的突触靶点，研究人员使用电子显微镜对免疫染色的神经末梢进行分析。通过连续切片技术，研究人员能够确定突触类型（1型或2型）及其靶点（树突轴、树突棘或细胞体）。

2. 主要结果

a) CB1阳性神经末梢的突触靶点

电子显微镜分析显示，CB1阳性神经末梢主要形成2型突触（抑制性突触），其靶点主要为树突轴（69%），其次是树突棘（20%）和细胞体（11%）。这些结果表明，CB1主要调节GABA能神经元对树突轴的抑制性输入。

b) CB1与VGLUT3的共表达

研究发现，约25%的CB1阳性GABA能神经末梢同时表达VGLUT3，表明这些神经元可能同时释放GABA和谷氨酸。这种共传递现象在树突轴上尤为显著。

c) VGLUT3阳性神经末梢的突触靶点

VGLUT3阳性神经末梢中，60%形成1型突触（兴奋性突触），主要靶向树突棘（80%）和树突轴（20%）。此外，52%的VGLUT3阳性神经末梢同时表达VGLUT1，表明这些末梢可能来自皮层内的谷氨酸能神经元。

d) 细胞类型鉴定

通过电生理记录和免疫组织化学分析，研究人员鉴定了多种表达CB1和/或VGLUT3的GABA能中间神经元类型，包括玫瑰果细胞（rosehip cells）、神经胶质样细胞（neurogliaform cells）和篮状细胞（basket cells）。这些细胞类型在人类大脑皮层中具有不同的电生理特性和突触连接模式。

3. 结论与意义

研究揭示了CB1受体在人类大脑皮层中的分布及其在调节GABA能神经元突触传递中的作用。CB1阳性神经末梢主要靶向树突轴，调节GABA的释放，部分神经元还表现出GABA和谷氨酸的共传递现象。此外，VGLUT3阳性神经末梢的突触靶点分析表明，这些末梢可能来自皮层内的谷氨酸能神经元或5-羟色胺能神经元。

这项研究为理解CB1受体在人类大脑皮层中的功能提供了新的见解，特别是在调节抑制性突触传递和神经回路中的作用。研究结果对于开发针对CB1受体的药物具有潜在的应用价值，特别是在治疗与GABA能神经元功能障碍相关的神经系统疾病（如癫痫、焦虑症和精神分裂症）方面。

4. 研究亮点

• CB1阳性神经末梢的突触靶点：首次在人类大脑皮层中详细描述了CB1阳性神经末梢的突触靶点，揭示了其在调节树突轴抑制性输入中的重要作用。
• GABA和谷氨酸的共传递：发现部分CB1阳性神经元同时表达VGLUT3，表明这些神经元可能同时释放GABA和谷氨酸，这一发现为理解神经递质共传递提供了新的视角。
• VGLUT3阳性神经末梢的来源：通过免疫组织化学和电子显微镜分析，揭示了VGLUT3阳性神经末梢的多种来源，包括皮层内的谷氨酸能神经元和5-羟色胺能神经元。

总结

这项研究通过多学科方法（电生理学、免疫组织化学和电子显微镜）揭示了CB1受体和VGLUT3在人类大脑皮层中的分布及其功能。研究结果不仅增进了我们对CB1受体在神经回路中作用的理解，还为开发针对CB1受体的药物提供了新的思路。