IL-22 restaure l’homéostasie intestinale et atténue le MASLD induit par l’alimentation

Ces dernières années, l’incidence de la maladie hépatique stéatosique associée à la dysfonction métabolique (MASLD) a considérablement augmenté, en lien avec la consommation généralisée de régimes hypercaloriques riches en sucre et en graisses. Le MASLD est non seulement étroitement lié à des maladies métaboliques telles que l’obésité, la résistance à l’insuline et le diabète de type 2 (T2D), mais il implique également un déséquilibre de « l’axe intestin-foie » et un défaut de signaux immunitaires spécifiques. Par conséquent, les chercheurs se sont efforcés de trouver des traitements efficaces. Dans cet article, Peng Zhang et al. (2024) ont publié une recherche intitulée « L’IL-22 atténue le MASLD induit par l’alimentation en restaurant l’homéostasie de la STAT3 des cellules épithéliales intestinales » dans le journal Cell Metabolism, explorant le mécanisme d’action de l’IL-22 dans un modèle de MASLD induit par l’alimentation et offrant une nouvelle perspective pour le traitement de cette maladie.

Contexte de la recherche

L’incidence du MASLD est étroitement liée aux changements de régime alimentaire moderne, en particulier aux régimes riches en sucre et en graisses, ce qui entraîne une accumulation de graisse hépatique et une réponse inflammatoire. Ce processus pathologique est appelé « axe intestin-foie », où les métabolites microbiens et les médiateurs inflammatoires de l’intestin sont transmis au foie via la veine porte, provoquant ainsi inflammation et fibrose. Cependant, les options médicamenteuses actuelles pour le MASLD sont très limitées, avec seulement quelques médicaments comme les agonistes des récepteurs GLP-1 pouvant offrir une aide dans certains aspects, mais il n’existe pas de traitement efficace pour des symptômes plus complexes tels que la fibrose hépatique.

L’interleukine-22 (IL-22) est une cytokine antimicrobienne produite par des cellules immunitaires innées (comme les cellules ILC3) et les cellules Th17/22, ayant une action protectrice notable de la barrière. Des études montrent que l’IL-22 joue un rôle actif dans l’inhibition de l’absorption lipidique et le maintien de l’équilibre du microbiote intestinal. Cependant, un régime riche en sucre et en graisses inhibe la production d’IL-22 dans l’intestin, bloquant ainsi son rôle dans la signalisation STAT3 des cellules épithéliales intestinales (IEC), entraînant une augmentation de l’absorption des graisses et une progression avancée du MASLD. Sur cette base, l’équipe de Zhang Peng propose que la supplémentation exogène du signal IL-22 via la protéine recombinante IL-22 (IL-22Fc) pourrait inverser efficacement le MASLD induit par l’alimentation.

Méthodologie de la recherche

Cette étude a été réalisée par des scientifiques de plusieurs institutions de recherche, notamment l’Université de Californie à San Diego et le MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas. Ils ont conçu plusieurs étapes expérimentales, incluant la construction de modèles animaux, l’analyse histopathologique et l’étude des signaux moléculaires, pour révéler en détail le mécanisme d’action de l’IL-22 dans le traitement du MASLD. Les méthodes spécifiques sont les suivantes :

1. Construction du modèle : L’équipe de recherche a utilisé deux modèles alimentaires différents pour simuler le MASLD induit par l’alimentation humaine. L’un est un régime riche en graisses (HFD), dont 60 % des calories proviennent des graisses, 25 % des glucides et 15 % des protéines, avec une boisson fructosée à 30 % en supplément ; l’autre est un régime occidental (WD), comprenant 40,1 % de graisses, 44,4 % de glucides et 0,2 % de cholestérol, en supplément avec 30 % de fructose.

2. Détection de la voie de signalisation IL-22 : Grâce au traitement IL-22Fc, l’équipe a examiné l’activation du récepteur IL-22 (IL-22Ra1) et de la voie de signalisation de phosphorylation STAT3 dans les cellules épithéliales intestinales, et évalué ses effets thérapeutiques sur le MASLD. De plus, pour valider l’effet spécifique du signal IL-22, ils ont utilisé un modèle murin avec le gène IL-22Ra1 spécifiquement supprimé pour analyser respectivement la signalisation dans les hépatocytes et les IEC.

3. Analyse de la fonction d’absorption intestinale : En détectant l’expression des protéines d’absorption des graisses et du sucre (comme CD36, GLUT2, FATP2, etc.), ils ont exploré comment IL-22Fc peut inverser l’augmentation de l’absorption des lipides et des glucides induite par un régime riche en graisses, et utilisé l’analyse moléculaire in vivo pour explorer plus avant les changements dans l’homéostasie intestinale et l’intégrité de la barrière.

4. Étude de la diversité microbienne intestinale : Les chercheurs ont réalisé une analyse de séquençage 16S pour explorer l’impact de l’IL-22 sur le microbiote intestinal, et analysé si elle fonctionne par régulation de la communauté microbienne pour atténuer le MASLD.

Résultats de la recherche

Cette étude a révélé des découvertes importantes à travers plusieurs étapes expérimentales, validant l’efficacité thérapeutique de l’IL-22 sur le MASLD et élucidant ses mécanismes d’action spécifiques :

1. Soulagement significatif de MASLD par IL-22 : L’étude montre que dans les modèles alimentaires HFD et WD, la supplémentation exogène d’IL-22Fc réduit significativement l’accumulation de lipides, l’inflammation et le degré de fibrose dans le foie des souris. IL-22Fc réduit également les niveaux d’insuline sérique, d’endotoxines et d’indicateurs de dommages hépatiques ATL et AST. De plus, le traitement IL-22Fc a réduit l’apport alimentaire des souris et inhibé leur prise de poids.

2. Dépendance du signal IL-22 à l’activation de STAT3 dans les cellules épithéliales intestinales : En utilisant des modèles murins avec IL-22Ra1 ou STAT3 supprimés, les chercheurs ont découvert que l’effet thérapeutique d’IL-22Fc dépend principalement de son action dans les cellules épithéliales intestinales (IEC), avec peu d’effet direct dans les cellules hépatiques. Cela indique que l’effet thérapeutique d’IL-22 s’opère principalement en régulant l’homéostasie intestinale plutôt qu’en agissant directement sur le foie pour soulager le MASLD.

3. Inhibition des protéines d’absorption intestinale : Dans l’intestin grêle, IL-22Fc inhibe l’expression de plusieurs protéines associées à l’absorption des lipides et du sucre, y compris CD36, FATP2 et GLUT2, en activant le signal STAT3, réduisant ainsi l’absorption intestinale des lipides et des glucides, et diminuant la déposition lipidique hépatique.

4. Restauration de la fonction de barrière intestinale et de la diversité microbienne : Le traitement IL-22Fc a restauré l’intégrité de la barrière intestinale et, dans une certaine mesure, amélioré la diversité du microbiome intestinal, réduisant significativement la perméabilité intestinale. Cet effet perdure même chez les modèles murins germ-free, indiquant que l’action de l’IL-22 dans l’intestin n’est pas entièrement dépendante de la présence du microbiome.

5. IL-22Fc inhibe la différenciation et la maturation des cellules épithéliales intestinales : Les résultats du séquençage ARN unicellulaire montrent qu’IL-22Fc a inversé l’expansion excessive des cellules matures absorbantes de l’intestin grêle induite par le HFD, et a favorisé l’expansion des cellules progénitrices épithéliales, restaurant efficacement l’homéostasie cellulaire intestinale. Cette découverte confirme encore le rôle clé d’IL-22Fc dans le maintien de l’homéostasie intestinale.

Conclusion et signification

Les résultats de cette étude montrent le potentiel d’IL-22Fc dans le traitement du MASLD. L’IL-22 restaure le signal STAT3 dans les cellules épithéliales intestinales, régule l’absorption des lipides et des glucides dans l’intestin, restaure l’homéostasie intestinale, atténuant ainsi indirectement l’accumulation de graisses dans le foie, l’inflammation et la fibrose. La découverte de ce mécanisme fournit de nouvelles cibles thérapeutiques pour le MASLD, à savoir par la restauration de l’homéostasie intestinale pour atténuer indirectement les affections hépatiques.

Les points forts de la recherche incluent la détection du rôle crucial de la voie de signalisation IL-22 dans les cellules épithéliales intestinales, confirmant que l’intestin, plutôt que le foie, est la cible principale du traitement du MASLD par l’IL-22 ; elle souligne également le rôle potentiel de la restauration de la barrière intestinale et de la diversité microbienne dans le traitement du MASLD. La supplémentation exogène en IL-22 est considérée comme un moyen thérapeutique efficace pour le MASLD, avec une valeur potentielle en application clinique.

En termes de perspectives d’application, les auteurs suggèrent que de futures recherches pourraient explorer le développement d’agonistes des récepteurs IL-22 sélectifs IEC, ces médicaments pouvant potentiellement montrer une efficacité similaire à celle des agonistes des récepteurs GLP-1 dans le traitement de l’obésité et du MASLD. De plus, des études humaines futures devront valider si l’IL-22 a un effet similaire sur le MASLD et l’obésité.

Limites de la recherche

Bien que cette étude ait confirmé l’efficacité de l’IL-22 dans un modèle murin, elle n’a pas encore été confirmée chez l’homme, et l’absence d’échantillons cliniques correspondants laisse à vérifier l’impact de l’alimentation sur les niveaux de IL-22 et IL-17a chez l’humain. De plus, la recherche n’a pas précisé le mécanisme par lequel une alimentation énergétiquement dense inhibe le signal IL-22 et STAT3, donc le potentiel thérapeutique d’IL-22 nécessite encore plus d’études pour une exploration approfondie.