Étude sur l’amélioration de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) par l’inhibition de l’enzyme déubiquitinante Rpn11

Introduction

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et sa forme plus sévère, la stéato-hépatite non alcoolique (NASH), sont devenues des problèmes de santé publique majeurs à l’échelle mondiale. Leur incidence croissante en fait une cause principale de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire (CHC). La NAFLD est non seulement associée à une accumulation de graisses dans le foie mais aussi souvent à des troubles métaboliques tels que la résistance à l’insuline, l’hyperglycémie et l’hyperlipidémie. Ces dernières années, les experts ont redéfini la NAFLD en tant que maladie stéatosique liée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), soulignant davantage ses caractéristiques métaboliques complexes.

Actuellement, la caractéristique pathologique principale de la NAFLD est l’accumulation excessive de triglycérides dans les hépatocytes, processus régulé par plusieurs facteurs de transcription. Cependant, l’impact des modifications post-traductionnelles des protéines (telles que l’ubiquitination et la déubiquitination) sur le métabolisme lipidique hépatique reste incertain. L’ubiquitine est une protéine conservée capable de se lier aux résidus de lysine des protéines cibles, favorisant la dégradation des protéines, la signalisation et la transcription génique. Ce processus est réversible, les enzymes déubiquitinantes (DUBs) éliminant l’ubiquitine pour stabiliser l’expression des protéines cibles. La recherche sur les DUBs en bonne santé et dans divers états pathologiques progresse, mais leur potentiel dans la NAFLD n’a pas encore été pleinement exploré.

Dans cette étude, l’équipe de recherche a utilisé des modèles murins pour identifier, par criblage de l’expression génique, Rpn11 comme une DUB significativement surexprimée dans le modèle murin de la NAFLD. À travers une série d’expériences, ils ont révélé le rôle clé de Rpn11 dans la régulation du métabolisme lipidique hépatique. Les résultats de la recherche montrent que Rpn11 déubiquitine et stabilise METTL3, augmentant ainsi la modification m6A de l’ACSS3. Cet axe Rpn11-METTL3-ACSS3 augmente à son tour l’expression des gènes liés au métabolisme lipidique via l’acétylation des histones. Cette nouvelle découverte suggère que l’inhibition de Rpn11 pourrait être une nouvelle stratégie de traitement de la NAFLD.

Source de la recherche

Cette recherche a été réalisée par des chercheurs de l’Université Fudan, de l’École de médecine de l’Université Jiao Tong de Shanghai, de l’Université de médecine de Wenzhou et de l’Institut de recherche pharmaceutique de Shanghai, avec des auteurs tels que Bing Zhou, Yunchen Luo, Hanqi Bi, entre autres. L’article a été publié dans le journal « Cell Metabolism » le 1er octobre 2024.

Processus de recherche

L’équipe de recherche a utilisé un design expérimental multi-étapes pour explorer en détail le mécanisme d’action spécifique de Rpn11 dans la NAFLD et la NASH.

1. Établissement du modèle : Pour étudier le rôle de Rpn11, les chercheurs ont développé des souris à délétion spécifique de l’hépatocyte pour Rpn11 (Rpn11 HKO) afin d’observer son impact sur les phénotypes liés à la NAFLD. Simultanément, l’équipe a induit la NAFLD et la NASH chez la souris par des régimes riches en graisses (HFD) et en utilisant le régime Gubra Amy NASH (GAN). En outre, ils ont utilisé des souris déficientes en récepteur leptine (db/db), et appliqué la qPCR, le séquençage ARN et le western blot pour détecter l’expression de Rpn11 dans divers modèles murins de NAFLD.

2. Relation entre Rpn11 et METTL3 : L’étude a montré que Rpn11 stabilisait la protéine METTL3 par déubiquitination, augmentant par conséquent son niveau d’expression. Des expériences spécifiques ont montré que chez les souris Rpn11 HKO, la protéine METTL3 diminuait significativement, bien que son niveau d’ARNm restait inchangé. Des recherches supplémentaires ont révélé que Rpn11 pouvait accroître la stabilité de la protéine METTL3 chez les souris atteintes de stéato-hépatite induite par le HFD.

3. Régulation de l’expression de l’ACSS3 par METTL3 : METTL3 stabilisé par Rpn11 favorise l’expression de l’ACSS3 via la modification m6A. L’ACSS3 est une enzyme de synthèse du CoA d’acyle à chaîne courte capable de générer du propionyl-CoA, qui à son tour augmente l’expression des gènes de métabolisme lipidique par l’acétylation des histones.

4. Expérimentation de l’efficacité de l’inhibition de Rpn11 : L’équipe de recherche a utilisé le Capzimin, un inhibiteur de Rpn11, pour traiter les souris db/db et a constaté que cet inhibiteur améliorait significativement la stéatose hépatique, la résistance à l’insuline et les niveaux de glucose. Le Capzimin a non seulement réduit le niveau de la protéine METTL3, mais aussi diminué l’expression de l’ACSS3, le niveau d’acétylation des histones et l’expression des gènes de métabolisme lipidique.

Principaux résultats de la recherche

1. Rôle clé de la surexpression de Rpn11 dans la NAFLD : Rpn11 est significativement sur-exprimé dans les modèles murins NAFLD/NASH induits par les régimes HFD et GAN, et son impact sur l’accumulation lipidique hépatique a été observé chez les souris à délétion spécifique de Rpn11. Les résultats indiquent que les souris Rpn11 HKO ont une protection significative contre la stéatose induite par le régime riche en graisses.

2. Découverte de la voie Rpn11-METTL3-ACSS3 : Rpn11 déubiquitine et stabilise METTL3, ce qui augmente le niveau de modification m6A de l’ACSS3, accroissant l’expression de la protéine ACSS3. Le propionyl-CoA formé par ACSS3 régule l’expression des gènes de métabolisme lipidique par l’acétylation des histones, contribuant ainsi à la progression de la NAFLD.

3. Potentiel thérapeutique de Capzimin : L’inhibiteur de Rpn11, Capzimin, a démontré de bons résultats thérapeutiques dans le modèle murin db/db, réduisant significativement l’accumulation lipidique hépatique et améliorant la sensibilité à l’insuline et la tolérance au glucose. Cela suggère que Capzimin pourrait devenir un candidat médicamenteux pour le traitement de la NAFLD et de la NASH.

Conclusion et signification

Cette étude révèle le rôle important de Rpn11 en tant que nouveau facteur régulateur dans la NAFLD et la NASH. Par la déubiquitination, Rpn11 stabilise METTL3, favorisant la modification m6A de l’ACSS3 et activant les gènes du métabolisme lipidique. La découverte de cet axe Rpn11-METTL3-ACSS3-acétylation des histones enrichit la compréhension des mécanismes pathogéniques de la NAFLD et offre de nouvelles perspectives pour le traitement de cette maladie.

La recherche ouvre de nouvelles voies pour le traitement médicamenteux potentiel de la NAFLD, suggérant que l’inhibition de Rpn11 pourrait devenir une stratégie thérapeutique efficace. Cette stratégie présente une perspective d’application significative pour les patients atteints de NAFLD et de NASH, avec la possibilité dans le futur de développer des médicaments tels que Capzimin, offrant ainsi des options thérapeutiques plus efficaces aux patients. En outre, étant donné que METTL3 joue un rôle clé dans divers processus physiologiques et pathologiques, la recherche sur la voie Rpn11-METTL3 pourrait également avoir des implications importantes pour d’autres maladies, telles que le cancer et les maladies immunitaires.

Points forts de la recherche

1. Découverte d’une nouvelle voie régulatrice : La régulation de la NAFLD par la voie Rpn11-METTL3-ACSS3 révèle de manière innovante l’impact clé de Rpn11 sur le métabolisme lipidique hépatique.

2. Exploration du potentiel thérapeutique : L’application réussie de Capzimin dans le modèle murin montre son énorme potentiel dans le traitement de la NAFLD et de la NASH, offrant une nouvelle direction pour le traitement clinique de ce domaine.

3. Compréhension approfondie des mécanismes pathogéniques de la NAFLD : L’équipe de recherche, grâce à divers modèles expérimentaux et techniques, a décrit en détail le mécanisme d’action de Rpn11 dans la NAFLD, fournissant une base théorique solide pour des recherches ultérieures.

Perspectives

Les recherches futures pourront explorer davantage l’impact de Rpn11 sur d’autres maladies métaboliques en dehors de la NAFLD, en particulier le rôle potentiel de la voie Rpn11-METTL3 dans des maladies comme les tumeurs. Par ailleurs, la sécurité et la tolérabilité du Capzimin nécessitent encore des essais cliniques supplémentaires, en particulier en ce qui concerne l’efficacité du traitement chez les patientes. Cette étude fournit de nouvelles idées pour le traitement de la NAFLD/NASH et présente une grande signification scientifique et une valeur applicative.