TRIB3 stabilise SSRP1 via la déubiquitination médiée par USP10 pour promouvoir la progression du myélome multiple

Contexte académique

Le myélome multiple (Multiple Myeloma, MM) est la deuxième tumeur maligne hématologique la plus courante dans le monde, caractérisée par une progression agressive, une tendance à la rechute et une résistance aux traitements. Bien que les traitements combinés actuels aient considérablement amélioré le taux de survie des patients, la résistance aux médicaments et la récidive de la maladie restent des défis majeurs. Par conséquent, une étude approfondie des mécanismes de pathogenèse, de progression et de résistance aux traitements du MM, ainsi que la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques, revêtent une importance clinique significative.

Ces dernières années, les pseudokinases, une classe de protéines dépourvues d’activité catalytique mais dotées de fonctions régulatrices, sont progressivement devenues un sujet de recherche brûlant dans le domaine du cancer. TRIB3 (Tribble homolog 3) est une pseudokinase importante impliquée dans divers processus cellulaires, notamment la stemness tumorale, la modulation immunitaire et la régulation de l’autophagie. Cependant, la fonction et les mécanismes précis de TRIB3 dans le MM n’ont pas encore été suffisamment étudiés. De plus, SSRP1 (Structure-specific recognition protein 1), un composant clé du complexe FACT (Facilitates Chromatin Transcription), joue un rôle crucial dans la réponse aux dommages de l’ADN, la régulation du cycle cellulaire et la progression tumorale. Cependant, les mécanismes de régulation de la stabilité de la protéine SSRP1 restent mal compris.

Cette étude vise à élucider la fonction de TRIB3 dans le MM et les mécanismes moléculaires par lesquels il régule la stabilité de SSRP1, ainsi qu’à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le complexe TRIB3/USP10/SSRP1.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Haiqin Wang, Long Liang, Yifang Xie et d’autres auteurs, issus du Département d’hématologie du Second Hôpital Xiangya de l’Université centrale du Sud, de l’École des sciences de la vie et du Laboratoire clé de l’hématologie fondamentale et appliquée de la province du Hunan, ainsi que du Laboratoire de science moléculaire et de biomédecine de l’Université du Hunan. L’article a été publié en 2024 dans la revue Oncogene, avec le DOI 10.1038/s41388-024-03245-4.

Processus et résultats de la recherche

1. Expression de TRIB3 dans le MM et sa signification clinique

L’étude a d’abord analysé les données d’expression génique de plusieurs bases de données (GSE2658, GSE5900, etc.) et a révélé que TRIB3 était significativement surexprimé dans les cellules plasmatiques CD138+ des patients atteints de MM, et était étroitement associé à un mauvais pronostic. Des expériences supplémentaires de PCR quantitative (qPCR) et de Western Blot (WB) ont confirmé que les niveaux d’ARNm et de protéine de TRIB3 étaient significativement augmentés dans les lignées cellulaires de MM et les échantillons de patients.

2. TRIB3 favorise la prolifération des cellules de MM

En réduisant et en surexprimant TRIB3, l’étude a montré que la réduction de TRIB3 inhibait significativement la prolifération et la capacité de formation de colonies des cellules de MM, tandis que la surexpression de TRIB3 renforçait ces capacités. De plus, la réduction de TRIB3 a également induit l’apoptose. Dans les expériences in vivo, la réduction de TRIB3 a significativement inhibé la croissance tumorale dans un modèle murin de MM et prolongé la survie des souris.

3. Interaction directe entre TRIB3 et SSRP1

Grâce à la co-immunoprécipitation (Co-IP) et à l’analyse par spectrométrie de masse, l’étude a révélé que TRIB3 interagit directement avec SSRP1. Des expériences supplémentaires ont montré que TRIB3 se lie au domaine N-terminal (NTD) de SSRP1 via son domaine C-terminal de type kinase (KDC), régulant ainsi la stabilité de SSRP1.

4. TRIB3 régule la stabilité de SSRP1 via la voie ubiquitine-protéasome

L’étude a montré que la réduction de TRIB3 entraînait une diminution significative des niveaux de protéine SSRP1, tandis que la surexpression de TRIB3 augmentait la stabilité de SSRP1. Des expériences supplémentaires ont montré que TRIB3 maintient la stabilité de SSRP1 en inhibant sa dégradation par ubiquitination. Le traitement avec l’inhibiteur du protéasome MG132 a inversé la dégradation de SSRP1, indiquant que TRIB3 régule la stabilité de SSRP1 via la voie ubiquitine-protéasome.

5. Formation du complexe ternaire TRIB3/USP10/SSRP1

L’étude a révélé que TRIB3 interagit avec l’enzyme de déubiquitination USP10 et favorise la liaison d’USP10 à SSRP1, formant ainsi un complexe ternaire TRIB3/USP10/SSRP1. Ce complexe stabilise SSRP1 via la déubiquitination médiée par USP10, favorisant ainsi la prolifération des cellules de MM.

6. Développement d’un peptide agrafé (Stapled Peptide) ciblant le complexe TRIB3/USP10/SSRP1

Sur la base des informations structurelles de l’interaction entre TRIB3 et SSRP1, l’équipe de recherche a conçu et synthétisé cinq peptides agrafés, dont SP-A a démontré une activité anti-MM significative. SP-A peut efficacement perturber le complexe TRIB3/USP10/SSRP1, entraînant la dégradation de SSRP1 et inhibant ainsi la prolifération des cellules de MM. De plus, SP-A a montré un effet synergique significatif lorsqu’il est combiné avec l’inhibiteur du protéasome Bortezomib (BTZ), renforçant encore l’effet anti-MM.

Conclusions et significations

Cette étude a révélé que TRIB3 stabilise SSRP1 via la déubiquitination médiée par USP10, favorisant ainsi la prolifération des cellules de MM. La découverte du complexe TRIB3/USP10/SSRP1 offre une nouvelle cible thérapeutique pour le MM. De plus, le peptide agrafé SP-A développé peut efficacement perturber ce complexe, inhiber la progression du MM et produire un effet synergique avec le traitement existant au BTZ, offrant des perspectives cliniques prometteuses.

Points forts de la recherche

1. TRIB3 comme facteur de risque élevé dans le MM : TRIB3 est significativement surexprimé chez les patients atteints de MM et est étroitement associé à un mauvais pronostic.
2. Découverte du complexe ternaire TRIB3/USP10/SSRP1 : Ce complexe stabilise SSRP1 via la déubiquitination médiée par USP10, favorisant la prolifération des cellules de MM.
3. Développement du peptide agrafé SP-A : SP-A peut efficacement perturber le complexe TRIB3/USP10/SSRP1, inhiber la progression du MM et produire un effet synergique avec le BTZ.

Valeur de la recherche

Cette étude non seulement élucide la fonction et les mécanismes de TRIB3 dans le MM, mais fournit également de nouvelles cibles et stratégies pour le traitement du MM. Le développement du peptide agrafé SP-A offre de nouvelles possibilités pour le traitement clinique du MM, avec une valeur scientifique et appliquée significative.