Nouvelle découverte dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer : Le rôle régulateur de la peptidase semblable à 2b du peptide signal dans la cascade de la protéine amyloïde β

La maladie d’Alzheimer (Alzheimer’s Disease, AD) est une maladie neurodégénérative complexe, caractérisée par l’accumulation anormale de protéine amyloïde β (amyloid β-peptide, Aβ) dans le tissu cérébral et la formation d’enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires. L’accumulation anormale d’Aβ est considérée comme un facteur clé contribuant au développement pathologique de l’AD. Avec le vieillissement de la population, l’incidence de l’AD augmente chaque année, ce qui non seulement entraîne un lourd fardeau pour les patients et leurs familles, mais représente également un défi majeur pour la santé publique mondiale. Par conséquent, il est d’une grande importance de rechercher les mécanismes pathogéniques de l’AD et de trouver des cibles thérapeutiques efficaces.

Contexte et objectifs de la recherche

Dans les recherches traditionnelles sur l’AD, l’Aβ provient de la protéine précurseur amyloïde (amyloid precursor protein, APP) par clivage des enzymes β et γ-sécrétases. Parmi celles-ci, la γ-sécrétase peut cliver la région transmembranaire de l’APP, produisant des peptides Aβ de différentes longueurs, parmi lesquels l’Aβ42 est hautement neurotoxique et se regroupe facilement en structures de feuillets β. Ces dernières années, les thérapies immunitaires ciblant l’Aβ ont montré certains effets positifs. Les anticorps aducanumab et lecanemab approuvés par la FDA réduisent respectivement de manière significative les plaques Aβ, mais n’ont pas montré d’effet significatif pour arrêter la progression de la maladie et inverser les déficits mnésiques.

Par conséquent, trouver de nouvelles cibles moléculaires plus spécifiques et efficaces pour réduire le niveau d’Aβ et améliorer les déficits mnésiques est devenu un sujet de recherche brûlant. Cet article se concentre sur une nouvelle enzyme — la peptidase semblable à 2b du peptide signal (signal peptide peptidase-like 2b, SPPL2b) — et explore son rôle potentiel dans la pathologie de l’AD.

Origine de la recherche et informations de publication

Cette recherche a été réalisée en collaboration par de nombreux scientifiques, dont Riccardo Maccioni, Caterina Travisan, Jack Badman et des équipes de recherche de renommées internationales issues du Karolinska Institutet, du Scripps Research, de la KU Leuven, entre autres. Les résultats de la recherche ont été publiés dans le numéro de février 2024 de la revue « Progress in Neurobiology ».

Processus de recherche détaillé et découvertes

Processus de recherche

1. Expériences cellulaires et knockout génique : Des expériences in vitro ont été conduites en utilisant la lignée cellulaire humaine SH-SY5Y exprimant le mutant suédois de l’APP et une surexpression et knockout de la SPPL2b dans les cellules HEK293. Les changements de SPPL2b, Bri2 et APP ont été évalués par techniques Western blot et immunofluorescence.
2. Études sur modèle de souris : Un modèle de souris knock-in pour l’APP (APP^NL-G-F) a été utilisé pour étudier les variations d’expression de la SPPL2b à différents stades pathologiques (3, 10, 22 mois). Les variations de l’expression de la SPPL2b sous la présence de protéines amyloïdes β ont été étudiées par coupes cérébrales et systèmes de culture cellulaire primaire.
3. Analyse d’échantillons humains : Les échantillons de tissu cérébral de patients atteints d’AD et de témoins sains ont été analysés pour explorer la régulation de SPPL2b et Bri2 in vivo.

Principales découvertes

1. Effet de l’amyloïde β sur l’expression de SPPL2b : Dans les cellules SH-SY5Y APP^Swe, l’expression de SPPL2b augmente significativement, indiquant que la présence d’Aβ pourrait augmenter l’expression de SPPL2b. Cependant, une dose élevée d’Aβ42 réduit l’expression de SPPL2b, montrant une régulation biphasique de SPPL2b par l’Aβ.
2. Impact de SPPL2b sur le clivage de l’APP et la production d’Aβ : La surexpression de SPPL2b augmente significativement le clivage de l’APP et la production d’Aβ, suggérant que SPPL2b pourrait influencer la gestion de l’APP par la régulation de Bri2. De plus, les cellules de souris knockout pour SPPL2b montrent des niveaux plus élevés de Bri2 et une réduction de la production d’Aβ, confirmant davantage le rôle clé de SPPL2b dans le traitement de l’APP et la génération d’Aβ.
3. Variations d’expression de la SPPL2b au cours de la pathologie de l’AD : Dans le modèle de souris APP^NL-G-F, la SPPL2b augmente significativement au stade précoce de la maladie (3 mois), mais diminue significativement à des stades plus avancés (10 et 22 mois), indiquant que la SPPL2b participe au développement de la pathologie de l’AD. Des analyses qPCR supplémentaires montrent que les modifications de l’expression génique de la SPPL2b ne sont pas significatives, suggérant que les variations à niveau protéique pourraient être liées à la stabilité ou au transport de la protéine.
4. Localisation de la SPPL2b dans les neurones et les cellules microgliales : Les résultats par immunofluorescence montrent que la SPPL2b est principalement localisée dans les neurones et les cellules microgliales proches des plaques Aβ, ce qui correspond à sa position fonctionnelle dans la pathologie de l’AD.

Importance et valeur de la recherche

Cette étude révèle pour la première fois le rôle de régulation biphasique de SPPL2b dans la pathologie de l’AD et ses mécanismes physiologiques possibles. La SPPL2b, en régulant Bri2 et le traitement de l’APP, participe directement à la production et à l’agrégation de l’Aβ. À un stade précoce de la maladie, l’augmentation de la SPPL2b peut aggraver la production d’Aβ, tandis qu’à un stade avancé, sa réduction peut affecter la fonction neuronale. Ces découvertes offrent une nouvelle perspective pour comprendre les mécanismes pathogéniques de l’AD et fournissent une base pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la SPPL2b.

Points forts de la recherche

1. Nouveauté : Cette étude est la première à systématiquement examiner le rôle de la SPPL2b dans la pathologie de l’AD, révélant son mécanisme de régulation biphasique.
2. Diversité méthodologique : La recherche combine des expériences cellulaires, des modèles murins et des échantillons humains pour une validation complète de l’effet régulateur et des mécanismes de la SPPL2b.
3. Applications pratiques : La SPPL2b, en tant que cible thérapeutique potentielle, offrira de nouvelles stratégies pour l’intervention précoce et le traitement de l’AD.

Conclusion

Le rôle de la SPPL2b dans la pathologie de l’AD devient de plus en plus clair, et sa valeur en tant que cible moléculaire efficace présente un large potentiel de recherche et d’application. La poursuite des investigations sur les interactions entre SPPL2b et la pathologie de l’AD pourrait espérer des avancées thérapeutiques pour l’AD.

Avec cette recherche, les scientifiques ont non seulement fourni une nouvelle base théorique pour l’étude de l’AD, mais ont aussi apporté un nouvel espoir pour le diagnostic précoce et l’intervention de cette maladie. Cela constitue sans aucun doute une étape importante dans le domaine de la recherche sur l’AD.