L'organe sous-commissural régule le développement cérébral via des peptides sécrétés
Un. Contexte et objectifs de la recherche
L’organe subcommissural (subcommissural organ, SCO) est une structure glandulaire située à l’entrée du système ventriculaire, présente chez les humains et d’autres vertébrés, mais dont la fonction n’a pas été complètement élucidée. Des recherches antérieures suggèrent que le SCO pourrait participer à la régulation du développement neuronal et au maintien de l’environnement du liquide céphalo-rachidien, mais la plupart des études se basent sur des modèles de culture cellulaire in vitro ou de transplantation d’organes, avec peu de recherches sur sa fonction chez l’animal vivant. Cette étude vise à éliminer spécifiquement les cellules du SCO chez la souris par manipulation génétique, afin d’explorer son rôle clé dans le développement cérébral.
Deux. Sujets et méthodes de recherche 1. Grâce à l’analyse transcriptomique, trois gènes fortement exprimés de manière spécifique dans le SCO ont été sélectionnés : sspo, car3 et spdef. 2. En utilisant les promoteurs de ces trois gènes pour piloter l’expression de la recombinase Cre, quatre lignées de souris modifiées ont été construites : spdef-cre, car3-cre, sspo-cre et sspo-creer, capables de marquer ou d’éliminer spécifiquement les cellules du SCO. 3. En croisant ces lignées Cre avec une lignée exprimant le gène de toxine diphtérique dta dépendant de Cre, les cellules du SCO ont été spécifiquement éliminées, et les phénotypes résultant de cette carence ont été étudiés. 4. Les neuropeptides sécrétés par le SCO ont été identifiés par RNA-seq et protéomique, et leurs effets sur le développement neuronal ont été étudiés. 5. L’administration de ces neuropeptides à des souris déficientes en SCO a permis d’observer leurs effets de sauvetage sur les défauts de développement.
Trois. Principales découvertes de la recherche 1. Chez les souris sspo-cre;dta déficientes en SCO, des anomalies sévères du développement du cervelet ont été observées, telles que l’hydrocéphalie, des défauts de localisation des neurones et de croissance des fibres nerveuses. 2. L’absence du SCO entraîne une baisse de la survie neuronale, des défauts de développement de l’arborisation dendritique, etc., indiquant son rôle clé dans la régulation du développement neuronal. 3. L’analyse protéomique a permis d’identifier trois neuropeptides sécrétés de manière enrichie par le SCO : la thymosin bêta 4, la thymosin bêta 10 et NP24. 4. Ces trois peptides favorisent le développement neuronal, et leur apport exogène permet de sauver partiellement les défauts développementaux des souris déficientes en SCO, suggérant qu’ils sont des molécules effectrices importantes de la régulation du développement neuronal par le SCO.
Quatre. Signification de la recherche 1. Pour la première fois, le rôle clé du SCO dans la régulation du développement cérébral a été élucidé chez l’animal vivant, jetant les bases de la compréhension de ses fonctions physiologiques normales et pathologiques. 2. Un nouveau mécanisme par lequel le SCO régule le développement en sécrétant des neuropeptides spécifiques a été identifié. 3. Cette étude fournit de nouvelles cibles moléculaires pour explorer les processus pathologiques liés aux défauts de développement causés par des anomalies du SCO, comme l’hydrocéphalie congénitale.
Cette recherche révèle de manière assez complète la nouvelle fonction du SCO dans la régulation du développement neuronal, ainsi que ses mécanismes d’action, apportant une contribution précieuse à la compréhension intégrale des rôles physiologiques de cette importante structure cérébrale conservée au cours de l’évolution.