Recherche sur TGF-β1 dans la progression de la fibrose : une exploration d’un anticorps contre la protéine de liaison

Contexte de la recherche

La fibrose est une cause majeure de mauvais pronostic pour de nombreuses maladies (comme les maladies rénales chroniques, la stéatohépatite non alcoolique et la fibrose pulmonaire idiopathique). Bien que la demande médicale soit immense, cibler directement la progression de la fibrose reste un défi. Parmi ceux-ci, la voie du facteur de croissance transformant β (TGF-β) est l’un des mécanismes moléculaires centraux poussant la fibrose, et son efficacité potentielle dans la fibrose pulmonaire, hépatique et rénale a été confirmée par de nombreuses études cliniques préliminaires. Cependant, cibler en toute sécurité la voie du TGF-β a toujours été un défi. Actuellement, les anticorps ou inhibiteurs de kinase ciblant les trois facteurs de croissance homologues TGF-β (TGF-β1, TGF-β2 et TGF-β3) ou leur récepteur commun ont entraîné de graves lésions des valves cardiovasculaires chez les rongeurs et les modèles de primates, ce qui a conduit à un ajustement des doses dans les études cliniques et a limité le développement futur dans ce domaine. Néanmoins, cibler la voie du TGF-β a toujours du potentiel, et la génération suivante de méthodes de traitement se concentre sur des stratégies plus sélectives pour réduire les préoccupations de sécurité.

Origine de la recherche

Cette étude a été initiée par Justin W. Jackson et ses collègues, des entreprises Scholar Rock et ToxStrategies LLC. Les résultats de la recherche ont été publiés le 9 juillet 2024 dans la revue “Science Signaling (Sci. Signal.)”.

Processus de recherche

L’étude comprend les étapes suivantes :

a) Étudier le rôle de la fibrose dans diverses maladies, en se concentrant particulièrement sur la voie du TGF-β ; b) Développer un anticorps sélectif capable de se lier et d’inhiber l’activation du TGF-β1 présenté par les protéines de liaison au TGF-β latent (LTBPs) ; c) Évaluer la sécurité et l’efficacité de cet anticorps dans un modèle de fibrose rénale chez les rongeurs ; d) Élucider la sélectivité de l’anticorps par une étude structurelle et proposer un mécanisme d’action possible.

Résultats de la recherche

L’étude a révélé que l’anticorps LTBP-49247 peut se lier et inhiber spécifiquement l’activation du TGF-β1 présenté par les LTBPs, mais pas par le GARP ou le LRRC33. Selon la structure des LRRs, la sélectivité de LTBP-49247 pourrait provenir de la reconnaissance spécifique du complexe latent du TGF-β1 présenté par les LTBPs. Dans deux modèles de rongeurs atteints de fibrose rénale de différentes étiologies, LTBP-49247 a ralenti la progression de la fibrose. De plus, dans une étude de toxicité sur des souris de 13 semaines, aucune toxicité traditionnellement associée aux inhibiteurs de la voie du TGF-β n’a été observée.

Conclusion de l’étude et signification

Cette étude indique qu’une inhibition spécifique de la voie de présentation du TGF-β1 par les protéines de liaison peut permettre un traitement de la fibrose à la fois sûr et efficace. Cela offre une nouvelle direction pour les stratégies de traitement visant la voie du TGF-β, qui pourrait éviter les risques de sécurité des anciens inhibiteurs non sélectifs du TGF-β. Le LTBP-49247 a montré une bonne sécurité et une activité anti-fibrotique prometteuse, pouvant devenir un médicament important pour traiter les maladies fibrosantes à l’avenir.

Points forts de la recherche

• Le LTBP-49247 est efficace uniquement contre le TGF-β1 présenté par les LTBPs, présentant une haute sélectivité ;
• Par rapport aux anticorps ciblant tous les types de TGF-β1, il évite les risques de sécurité tels que les lésions des valves cardiaques ;
• Il a montré un effet anti-fibrotique dans des modèles de fibrose rénale de différentes étiologies, indiquant un mécanisme d’action générique ;
• Aucune toxicité associée aux inhibiteurs traditionnels de la voie du TGF-β n’a été observée après une administration répétée à long terme.

Autres contenus dignes d’attention

En outre, le développement ultérieur de la stratégie de traitement dirigée contre le TGF-β1 présenté par les LTBPs peut nécessiter une compréhension contextuelle de l’expression différente du TGF-β1 et des états pathologiques de la fibrose pour fournir un traitement personnalisé pour les maladies. Parallèlement, d’autres applications cliniques potentielles, telles que l’immunothérapie contre le cancer, méritent également d’être explorées davantage.