Réponse et mécanismes de tolérance des inhibiteurs RAS chez le NSCLC mutant KRAS

Contexte de l’étude

Avec le développement clinique des inhibiteurs RAS, le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) mutant KRAS connaît un tournant décisif. Cependant, en pratique clinique, la réponse à long terme des patients aux inhibiteurs RAS reste faible en raison de la tolérance aux médicaments et de l’apparition d’une résistance acquise, ce qui affecte l’efficacité clinique. Les médicaments ciblant l’état d’activité de la protéine RAS présentent un potentiel considérable, mais les mécanismes de résistance associés restent encore flous. Cette étude vise à explorer les mécanismes de réponse tumorale induits par l’inhibition de l’activité RAS dans le NSCLC mutant KRAS, ainsi que les voies possibles menant à la tolérance aux médicaments.

Informations sur l’article

• Membres de l’équipe de recherche: Haniel A. Araujo, Ximo Pechuan-Jorge, Teng Zhou et al.; affiliés au MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas et à Sequoia Pharmaceuticals Inc.
• Auteur principal: Ferdinandos Skoulidis, MD, PhD, professeur associé.
• Date et lieu de publication: 16 juillet 2024, Houston, Texas, États-Unis.
• Revue: Cancer Discovery.
• Mots-clés: KRAS, comutations, STK11, KEAP1, SMARCA4, NSCLC, RMC-7977, RMC-4998, inhibiteur RAS(ON), RAS actif, tolérance aux médicaments.

Processus de recherche

L’étude a établi l’activité antitumorale de l’inhibiteur de triplex RMC-7977 dans le NSCLC mutant KRAS G12C et analysé les mécanismes de réponse et de résistance à l’inhibition efficace de RAS. D’autres inhibiteurs de RAS ont été utilisés comme contrôles, tels que l’inhibiteur sélectif de G12C RMC-4998 et l’inhibiteur SHP2 RMC-4550.

a) Description du processus de recherche

• Utilisation de modèles murins immuno-in situ et de modèles de xénogreffe de tumeur humanisée (CDX) pour étudier l’activité de RMC-7977 et RMC-4998 sur les tumeurs mutantes KRAS.
• Mesure de l’expression génique et de l’activité des voies de signalisation associées à l’inhibition de RAS.
• Détection par FACS et immunofluorescence de l’effet du traitement en monothérapie et en thérapie combinée de RMC-7977 sur les marqueurs de surface cellulaire cancéreuse (comme MUC1).
• Création d’une carte complète du microenvironnement tumoral avant et après traitement à l’aide d’une analyse transcriptomique unicellulaire.
• Évaluation par western blot et immunohistochimie de l’expression de MUC1 et de l’activité de la voie de signalisation MAPK dans les cellules tumorales après traitement.

b) Résultats principaux

• La thérapie combinée de RMC-7977 et RMC-4998 a montré un contrôle à long terme et un effet de tolérance supérieur aux monothérapies sur les tumeurs mutantes KRAS G12C.
• Un programme transcriptionnel de sécrétion mucine a été identifié, ce qui pourrait être clé dans la tolérance à long terme des cellules tumorales aux inhibiteurs RAS actifs.
• MUC1, en tant que biomarqueur de résistance, a été exprimé dans plusieurs lignées de cellules tumorales.

c) Conclusion et signification

En tant qu’inhibiteur multi-sélectif RAS(ON), RMC-7977 a démontré une activité antitumorale durable et significative dans les modèles NSCLC mutants KRAS G12C, en particulier en combinaison avec RMC-4998. Le programme transcriptionnel lié à la sécrétion mucine identifié peut aider à prédire les résultats cliniques de la médecine personnalisée et à élaborer des stratégies thérapeutiques logiques ancrées dans les inhibiteurs RAS.

d) Points forts de l’étude

• Activité antitumorale supérieure de RMC-7977 démontrée dans les modèles précliniques.
• Identification du programme transcriptionnel de sécrétion mucine lié à la tolérance, fournissant de nouvelles idées pour comprendre et traiter la résistance tumorale aux inhibiteurs RAS.
• Fournit une base théorique pour les essais cliniques en cours, notamment pour les types de tumeurs portant des comutations spécifiques (telles que KEAP1 ou SMARCA4).
• Découverte des caractéristiques histologiques potentielles impactant l’efficacité dans le cancer du poumon humain mutant KRAS, pertinent pour les stratégies cliniques avec les inhibiteurs RAS.

Autres informations notables

Cette recherche, par une analyse approfondie des mécanismes biologiques et des caractéristiques moléculaires détaillées, fournit non seulement une base pour comprendre la complexité de la réponse du NSCLC mutant KRAS aux inhibiteurs RAS, mais offre également des références importantes pour des traitements futurs plus personnalisés et précis, ce qui pourrait avoir un impact significatif sur l’application clinique des inhibiteurs RAS.