Rapport de l’article scientifique : Les mutations d’ENL provoquent la tumorigenèse

Cet article scientifique, rédigé par Yiman Liu, Qinglan Li, Lele Song et d’autres, étudie le rôle des mutations de la protéine ENL dans la tumorigenèse. Cette recherche a été publiée en 2024 dans le journal « Cancer Discovery ».

Contexte

Le contrôle précis de l’expression génique est crucial pour le développement normal et l’homéostasie tissulaire. Une déviation de ce processus peut entraîner diverses maladies, en particulier le cancer. Ces dernières années, les mécanismes de formation des condensats transcriptionnels et leur rôle dans la régulation génique ont suscité un grand intérêt. Ces condensats se forment par des interactions molles multivalentes impliquant des protéines et des acides nucléiques. Cependant, les rôles spécifiques de ces condensats dans des environnements physiologiques pertinents in vivo ne sont pas encore clairs.

Les mutations de la protéine ENL dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et le néphroblastome (tumeur de Wilms) sont présumées provoquer la formation de condensats et l’activation génique. Cependant, leur rôle dans la tumorigenèse reste ambigu.

Objectif de la recherche

L’objectif de la recherche est de clarifier les fonctions spécifiques des mutations d’ENL dans la régulation transcriptionnelle et la tumorigenèse. L’étude explore également des stratégies pour traiter le cancer en ciblant les condensats pathogéniques.

Processus et méthodes de recherche

Expérimentations animales

L’équipe de recherche a utilisé un modèle de souris knock-in conditionnel pour étudier la fonction des mutations d’ENL. Ce modèle se concentre principalement sur une mutation clé d’ENL (mutation T1), fréquemment observée dans le néphroblastome et la LMA. Les souris ont été divisées en deux groupes, un exprimant la protéine ENL mutée (ENL-T1) et l’autre la protéine ENL de type sauvage (ENL-WT).

Cytométrie en flux et analyse morphologique

L’analyse par cytométrie en flux a permis d’étudier la distribution et l’état des cellules souches hématopoïétiques (CSH) et de leurs descendants dans la moelle osseuse, et des coupes tissulaires ont été utilisées pour observer les changements pathologiques tissulaires, comme la distribution des cellules leucémiques dans la moelle osseuse, la rate et d’autres organes.

Analyse RNA-seq et épigénomique

L’expression des gènes et les modifications des histones dans les cellules de la moelle osseuse des souris ont été étudiées par séquençage de l’ARN (RNA-seq) et CUT&Tag. L’accent a été mis sur les modifications H3K27ac (acétylation des histones) et H3K27me3 (triméthylation des histones) dans les CSH.

Expérimentation de résistance aux médicaments

L’étude a également testé un inhibiteur de petite molécule, le TDI-11055, capable d’empêcher l’activité de liaison de l’acétyl d’ENL, pour vérifier son effet sur les condensats mutants d’ENL et son potentiel thérapeutique.

Résultats de la recherche

Les mutations d’ENL provoquent la LMA

L’étude montre que les souris ENL-T1 développent rapidement une LMA agressive. La protéine ENL mutée forme des condensats nucléaires discrets dans les CSH et s’accumule sur des loci géniques leucémiques clés, tels que les gènes du groupe Hoxa. Ces souris présentent une splénomégalie marquée et une augmentation du nombre de globules blancs, la moelle osseuse étant envahie par des cellules leucémiques remplaçant les trois lignées hématopoïétiques normales, et de nombreux infiltrats de cellules leucémiques dans la rate, le foie et les poumons.

Régulation épigénétique

L’analyse épigénomique révèle que la mutation d’ENL reprogramme le profil transcriptionnel des cellules hématopoïétiques par la modification des H3K27ac et H3K27me3. Plus spécifiquement, l’enrichissement des H3K27ac et de P300 (histone acétyltransférase) induit par ENL-T1 affecte significativement l’expression des gènes dans les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques, notamment les gènes liés au développement et à l’inflammation.

Validation de l’inhibiteur

L’inhibiteur de petite molécule TDI-11055 réussit à bloquer l’accumulation des mutants d’ENL sur les loci cibles génomiques et réduit les niveaux de H3K27ac et de P300, diminuant ainsi l’expression de ces gènes. Cette inhibition retarde significativement la progression de la LMA et améliore grandement la survie des souris.

Conclusion et signification

Cette recherche révèle les mécanismes fonctionnels des mutations d’ENL dans la régulation de la chromatine et la tumorigenèse, prouvant que ces mutations sont de véritables moteurs de tumorigenèse. Elle montre également que l’interférence avec les condensats transcriptionnels générés par les mutations d’ENL peut inhiber significativement le développement de la LMA, offrant une stratégie thérapeutique potentielle.

Points forts

1. Oncogénicité des mutations d’ENL : L’étude démontre pour la première fois in vivo l’oncogénicité des mutations d’ENL.
2. Mécanismes de régulation de la chromatine : L’étude révèle que les mutations d’ENL affectent l’expression génique par la modification des histones.
3. Potentiel des inhibiteurs de petites molécules : Le TDI-11055 montre un potentiel pour traiter la LMA en ciblant les mutations d’ENL, ouvrant une nouvelle voie thérapeutique.

Résumé

Cette recherche fournit une base scientifique importante pour comprendre le rôle des condensats dans la tumorigenèse et explorer de nouvelles méthodes de traitement. En particulier, la régulation des condensats transcriptionnels liés au cancer offre de nouvelles perspectives et possibilités pour le traitement futur du cancer.