Rapport de recherche : Rôle de la régulation de ROR2 dans la plasticité des cellules du cancer du pancréas

Introduction

Le carcinome canalaire du pancréas (PDAC) est une maladie mortelle pour laquelle la majorité des patients n’ont pas de perspective de guérison, en partie à cause de difficultés de détection précoce. Une caractéristique du PDAC est son hétérogénéité tumorale étendue, reflétant à la fois des variations entre les sous-types moléculaires « classique » et « basal », ainsi que des mécanismes d’échappement au traitement liés à la plasticité cellulaire. La plasticité cellulaire est omniprésente dans la progression du PDAC, incluant la transformation de cellules normales en lésions précancéreuses et en tumeurs malignes, ainsi que l’acquisition d’identités cellulaires distinctes.

Des études antérieures ont démontré que différentes cellules canalaires et acinaires peuvent générer des PDAC dans des modèles murins. Les cellules acinaires sont plus susceptibles à la transformation chez la souris. L’inflammation ou l’expression carcinogène de KRASG12D induisent la transformation des cellules acinaires en cellules précurseurs de type canalaire, appelée métaplasie acino-ductale (ADM). Ces cellules ductales métaplasiques se caractérisent par une régulation accrue des gènes définissant les cellules canalaires normales (par exemple KRT19 et SOX9). La majorité des cellules acinaires adultes résistent à la transformation par KRASG12D, cependant, la perte des facteurs de transcription HNF1A, NR5A2, MIST1, PTF1A et PDX1 combinée à l’expression de KRAS accélère significativement la transformation.

Source de l’article

Cette recherche a été réalisée par l’équipe du Dr. Howard C. Crawford du Henry Ford Health System, incluant Simone Benitz, Alec Steep, Malak M. Nasser et de nombreux autres chercheurs. Les co-auteurs incluent également des scientifiques de l’Université de Chicago, du Cold Spring Harbor Laboratory, de l’Université technique de Munich, et d’autres institutions. Cet article a été publié dans le numéro de juillet 2024 de la revue Cancer Discovery.

Détails de la recherche

La recherche a révélé que le facteur de transcription PDX1 maintient la différenciation des cellules acinaires normales et inhibe l’identité des cellules gastriques métaplasiques chez la souris et l’homme. Dans les modèles murins de tumeurs pancréatiques, la perte de ROR2 entraîne une trans-différenciation cellulaire qui persiste jusqu’à la phase de progression du PDAC. Chez la souris et l’homme, l’activité persistante de ROR2 combat efficacement l’identité des cellules gastriques, conduisant à une transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), une résistance aux inhibiteurs de KRAS et une sensibilité aux inhibiteurs de l’AKT.

Processus de recherche

L’étude s’est déroulée en plusieurs étapes principales:

1. Suivi de la variation d’identité cellulaire par ATAC-seq sur noyau unique

En utilisant la technologie de l’ATAC-seq sur noyau unique (snATAC-seq) sur des pancréas murins, il est possible d’identifier divers types cellulaires. Les marques de l’accessibilité de la chromatine générées sont utilisées pour déterminer l’identité cellulaire. Les résultats de l’analyse indiquent que la conversion des cellules acinaires en cellules de type canalaire, induite par PTF1AERT, entraîne une perte des marqueurs acinaires AMY1 et des expressions des marqueurs canalaires KRT19, accompagnée d’une réponse stromale environnante.

2. Rôle de ROR2 dans la transformation des cellules acinaires

L’analyse intégrée de snATAC-seq et rna-seq a mis en évidence des gènes avec des variations significatives, tels que ROR2. Des analyses complémentaires ont confirmé l’expression de ROR2 dans diverses populations cellulaires gastriques, incluant les cellules endocrines et cervicales. Une expression correspondante a également été trouvée dans les lésions métaplasiques pancréatiques.

3. Conception expérimentale et analyse des données

Les chercheurs ont utilisé les modèles murins ptf1aert;kraslsl-g12d et ptf1aert;kraslsl-g12d;pdx1flox/flox, traités par tamoxifène, observant la transformation complète des cellules acinaires en cellules de type canalaire, accompagnée d’une réaction inflammatoire fibreuse significative. Ces changements ont été validés par des techniques snATAC-seq et en coloration de plasmodium.

4. Exploration de la régulation de ROR2

Les scientifiques ont confirmé que ROR2 est exprimé non seulement dans les cellules participant à la cicatrisation gastrique mais joue également un rôle crucial dans la transformation maligne. En générant le modèle murin ptf1aert;kraslsl-g12d;ror2f/f, les chercheurs ont montré que la perte de ROR2 favorise la transformation tissulaire et la fibrose, induisant une transition des cellules vers une identité gastro-glandulaire, augmentant significativement le risque de développement du PDAC.

Résultats principaux de l’étude

1. Résultats de l’analyse des données : L’analyse de snATAC-seq haute qualité a révélé les variations d’expression des gènes, avec ROR2 jouant un rôle clé dans la transformation oncogénique et la régulation de l’identité cellulaire.
2. Description des données : La comparaison des atlas cellulaires de différents modèles murins a souligné l’impact significatif de l’expression de ROR2 sur l’identité des cellules et le processus de cancérisation.

Conclusion et implications

Cette étude souligne que ROR2 est un régulateur crucial de l’identité cellulaire affectant la transformation précancéreuse et le processus de cancérisation dans le pancréas. La perte de ROR2 dans les cellules acinaires de souris déficientes en PDX1 affecte la transition vers une identité cellulaires gastriques, exhibant un phénotype oncogénique agressif et une résistance aux inhibiteurs de KRAS pendant la progression du PDAC. À l’inverse, l’inhibition de ROR2 augmente la sensibilité aux inhibiteurs de l’AKT. En résumé, le ciblage de ROR2 pourrait améliorer l’efficacité des nouvelles thérapies ciblées pour le traitement du cancer du pancréas.

Points forts de l’étude

1. Découverte de nouveaux marqueurs : Première identification de ROR2 comme un régulateur important des lésions précancéreuses pancréatiques et du cancer du pancréas.
2. Révélation des mécanismes : Explication détaillée du double rôle de ROR2 dans la transition de l’identité cellulaire, offrant de nouvelles perspectives pour comprendre la formation et la progression du cancer du pancréas.
3. Potentiel thérapeutique : Régulation de ROR2 accroît la sensibilité aux inhibiteurs de KRAS et AKT, fournissant une nouvelle cible pour les thérapies précises contre le cancer du pancréas.

Résumé

Cet article présente une avancée significative dans la recherche sur la transformation cellulaire et le cancer du pancréas. En explorant profondément le rôle de ROR2 dans la régulation de l’identité cellulaire, cette recherche ouvre de nouvelles voies thérapeutiques potentielles pour traiter le cancer du pancréas. Cette découverte promet de jouer un rôle clé dans les futurs traitements du cancer et pourrait représenter une avancée révolutionnaire dans la recherche sur les tumeurs pancréatiques.