L’accumulation de gouttelettes lipidiques médie la survie des macrophages et le recrutement des cellules Treg dans le carcinome hépatocellulaire humain via l’axe CCL20/CCR6

Contexte

Les macrophages sont des composants majeurs du microenvironnement tumoral (TME) et régulent l’ensemble du processus tumoral. Dans le TME, les macrophages présentent une hétérogénéité et une plasticité dynamiques, ce qui affecte également leur rôle dans la progression tumorale et la résistance au traitement. Des études existantes montrent que la reprogrammation métabolique des macrophages peut redessiner leur transformation vers un phénotype anti-tumoral et est devenue une nouvelle voie d’intervention ciblée sur les macrophages. Cependant, la régulation métabolique et la fonction des macrophages dans les tumeurs ne sont pas encore entièrement comprises.

Les lipides sont des composants importants des membranes cellulaires et des facteurs clés dans la transduction du signal, le stockage d’énergie et le métabolisme. Un déséquilibre du métabolisme lipidique peut entraîner une accumulation excessive de graisse, ce qui peut provoquer des anomalies fonctionnelles des macrophages et favoriser le développement de maladies. Par exemple, les cellules spumeuses macrophagiques dans les plaques d’athérosclérose en sont un cas typique. Dans le contexte tumoral, des études ont montré que les gouttelettes lipidiques (lipid droplets, LDs), en particulier dans les macrophages riches en LDs (LD-laden macrophages, LLMs) contenant des triglycérides et des esters de cholestérol, sont abondantes et soutiennent la progression tumorale par divers mécanismes.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Yongchun Wang, Weibai Chen, Shuang Qiao, Hao Zou, Xing-Juan Yu, Yanyan Yang, Zhixiong Li, Junfeng Wang, Min-Shan Chen, Jing Xu et Limin Zheng. Wang et Chen sont co-premiers auteurs, Xu et Zheng sont les auteurs correspondants. L’article a été publié en 2024 dans la revue “Cellular & Molecular Immunology”.

Processus de recherche

L’objectif principal de cette étude était d’explorer le phénotype, la contribution et les mécanismes de régulation des macrophages riches en LDs dans le carcinome hépatocellulaire (CHC). Le processus de recherche spécifique est le suivant :

Relation entre l’accumulation de macrophages chez les patients atteints de CHC et la progression de la maladie

Tout d’abord, les chercheurs ont détecté les niveaux de LDs dans les cellules CD45+CD14+ fraîchement isolées des tissus de CHC en utilisant le colorant lipidique neutre BODIPY493/503. L’étude a révélé que le nombre de macrophages contenant des LDs dans les tissus tumoraux était significativement plus élevé que dans les tissus non tumoraux. Chez les patients atteints de CHC, plus le niveau de LLM était élevé, plus la progression de la maladie était évidente.

Reprogrammation du métabolisme lipidique des macrophages dans le TME

Pour explorer les mécanismes de formation des LLMs dans les macrophages, l’équipe de recherche a établi un modèle in vitro en traitant des monocytes du sang périphérique humain avec du surnageant de culture (TSN) provenant de cellules tumorales. Les résultats ont montré que le traitement par TSN augmentait significativement la formation de LDs dans les monocytes et régulait à la hausse l’expression de PLIN2.

Contribution de la reprogrammation du métabolisme lipidique tumoral à la formation de LLMs

L’équipe de recherche a exploré plus avant les sources d’acides gras, y compris la réorganisation des lipides membranaires et l’absorption des lipides tumoraux. En inhibant la phospholipase A2 (PLA2) ou en utilisant des acides gras marqués par fluorescence pour surveiller l’absorption des lipides, il a été constaté que la réorganisation et l’absorption des lipides tumoraux contribuaient de manière significative à la formation de LLMs.

Les gouttelettes lipidiques prolongent la survie des macrophages et favorisent la sécrétion de CCL20

L’enquête a révélé que l’accumulation de gouttelettes lipidiques prolongeait la survie des macrophages et induisait la sécrétion de CCL20, ce qui attirait davantage les cellules Treg CCR6+ dans les tissus tumoraux.

Programmation du métabolisme des LDs pour inhiber la progression tumorale

L’équipe de recherche a inhibé DGAT1 et DGAT2 (deux enzymes catalysant la synthèse des triglycérides) et a constaté une réduction significative du recrutement des cellules Treg et un ralentissement de la croissance tumorale dans un modèle murin de cancer du foie.

Principaux résultats

Les principales découvertes de cette étude comprennent :

1. L’accumulation de macrophages riches en LDs (LLMs) est positivement corrélée à la progression de la maladie chez les patients atteints de CHC : Par microscopie à fluorescence et cytométrie en flux, les chercheurs ont constaté que le nombre de LLMs dans les tissus de CHC était significativement plus élevé que dans les tissus non tumoraux, et leur niveau était négativement corrélé à la taille de la tumeur, au stade TNM et à la survie sans récidive des patients.

2. Mécanismes de formation des LDs et leur impact sur la fonction des macrophages : Il a été découvert que la formation des LDs se fait principalement par la réorganisation des lipides induite par la tumeur et l’absorption des acides gras tumoraux médiée par le TNFα. L’accumulation de LDs dans les macrophages non seulement prolonge leur survie, mais déclenche également la sécrétion de CCL20, attirant ainsi les cellules Treg CCR6+ dans les tissus tumoraux.

3. L’inhibition de DGAT réduit l’accumulation de LDs et ralentit le développement tumoral : En inhibant DGAT1 et DGAT2, les chercheurs ont réussi à réduire la formation de LLMs dans un modèle murin de tumeur, diminuant l’infiltration des cellules Treg dans les tissus tumoraux et ralentissant significativement la croissance tumorale.

Conclusion et signification

Cette étude révèle le phénotype inhibiteur des LLMs dans le CHC et leur relation avec la progression de la maladie, suggérant que le ciblage des macrophages accumulant des gouttelettes lipidiques pourrait devenir une nouvelle stratégie pour le traitement du CHC. Cette recherche fournit non seulement de nouvelles perspectives pour le traitement du CHC, mais indique également la valeur potentielle de la reprogrammation du métabolisme lipidique dans l’intervention immunitaire contre le cancer.

Points forts de l’étude

1. Reprogrammation du métabolisme lipidique : L’étude explore en profondeur pour la première fois le rôle important de la reprogrammation du métabolisme lipidique dans les macrophages du carcinome hépatocellulaire et révèle ses mécanismes de régulation de la progression tumorale.
2. Potentiel thérapeutique : L’inhibition de la formation de LLMs en ciblant DGAT1 et DGAT2 offre une stratégie potentielle pour le traitement du CHC.
3. Phénomène d’immunosuppression : L’étude étend la compréhension du phénomène d’immunosuppression des LLMs dans le microenvironnement tumoral, fournissant une référence pour l’élaboration future de stratégies d’immunothérapie.

Autres informations

Cette étude non seulement révèle le phénotype des LLMs et leur rôle dans le CHC, mais fournit également une discussion approfondie des mécanismes moléculaires. Les recherches futures pourraient explorer davantage l’impact plus large de voies métaboliques spécifiques sur le microenvironnement tumoral et la progression tumorale.