Déficience en coenzyme Q10 associée à la mutation du gène Gemin5 : suivi à long terme après traitement

Contexte

Gemin5 est une protéine multifonctionnelle hautement conservée, dont le rôle principal est l’assemblage de petits complexes ARN-protéines dans le cytoplasme et la participation au processus d’épissage des pré-ARNm pour produire des ARNm matures. Des études antérieures ont rapporté une série de patients porteurs de mutations du gène Gemin5 présentant des anomalies du système nerveux. Cependant, il n’existe actuellement aucun traitement efficace pour ces maladies liées aux mutations de Gemin5.

En 2006, une étude a identifié pour la première fois un patient présentant une carence en coenzyme Q10 (CoQ10), avec une biopsie musculaire montrant un dysfonctionnement mitochondrial. Par la suite, un autre patient présentant des symptômes similaires et une carence en CoQ10 a été découvert, et les deux patients ont montré des signes d’amélioration des symptômes après une supplémentation orale en CoQ10. Cependant, aucun lien direct entre Gemin5 et la synthèse de CoQ10 ou la fonction mitochondriale n’a été clairement rapporté.

Source de l’étude

Cet article a été co-écrit par Marivi V. Cascajo-Almenara, Natalia Juliá-Palacios et plusieurs autres chercheurs, provenant d’institutions telles que l’Institut de recherche en santé Carlos III de Madrid (Espagne), l’Institut de recherche de l’hôpital Sant Joan de Barcelone et le Centre médical de l’Université de Pittsburgh (États-Unis). L’article a été publié dans l’European Journal of Human Genetics en 2024.

Processus de recherche et méthodes

Sujets et méthodes

L’étude décrit trois patients atteints de maladies liées à Gemin5, dont deux (P1 et P2) ont reçu un traitement à base de CoQ10, tandis que le troisième (P3) n’a pas pu être traité en raison d’une progression rapide précoce. L’étude a utilisé le séquençage de l’exome entier (WES) pour l’analyse génétique des patients et des membres de leur famille, ainsi que des expériences fonctionnelles sur des fibroblastes cutanés de patients et des modèles de drosophiles.

Exploration clinique

Les deux patients traités par CoQ10 ont subi des évaluations neurologiques (échelles ICARS et SARA) et des études de neuroimagerie (IRM), révélant la persistance d’anomalies neurologiques malgré une supplémentation prolongée en CoQ10. Les expériences cliniques comprenaient l’analyse de marqueurs métaboliques, le séquençage de l’ADN génomique, la détermination de l’expression protéique et l’analyse transcriptomique.

Recherche expérimentale

Étude sur les fibroblastes cutanés

Cette partie de l’étude a révélé que le contenu en CoQ10 dans les fibroblastes des patients était significativement inférieur à celui du groupe témoin normal, et que la supplémentation en CoQ10 exogène pouvait restaurer les niveaux intracellulaires de CoQ10. De plus, l’expérience a montré que le taux de consommation d’oxygène mitochondrial était réduit dans les fibroblastes des patients porteurs de mutations du gène Gemin5, et que la supplémentation en CoQ10 pouvait partiellement ou totalement restaurer ce taux.

Étude sur le modèle de drosophile

Dans le modèle de drosophile, la régulation négative du gène rigor mortis a confirmé la diminution des niveaux de CoQ10, et la supplémentation en CoQ10 a pu partiellement restaurer la fonction motrice et le taux de survie des drosophiles.

Résultats

Résultats cliniques

Les deux patients traités ont montré une amélioration des symptômes cliniques. Le patient P1, traité par CoQ10 pendant 20 ans, n’a montré aucune détérioration significative de la fonction cognitive et a maintenu une capacité de vie normale ; le patient P2 a montré une amélioration significative du développement moteur après le traitement, parvenant à marcher de manière indépendante à l’âge de 13 ans. Cependant, l’IRM a révélé la persistance d’une atrophie cérébelleuse et d’un hypersignal T2 dans le noyau dentelé.

Résultats expérimentaux

Les résultats expérimentaux ont confirmé l’inhibition de la synthèse de CoQ10 dans les fibroblastes des patients porteurs de mutations Gemin5 et dans le modèle de drosophile. La supplémentation en CoQ10 peut partiellement ou totalement restaurer la fonction mitochondriale. L’analyse transcriptomique a montré une suppression générale de l’expression des gènes liés à la synthèse de CoQ10 dans les cellules des patients, en particulier chez le patient P3.

Découvertes importantes

C’est la première fois qu’un lien est établi entre les mutations du gène Gemin5 et la carence en CoQ10. La supplémentation à long terme en CoQ10 a montré un effet clinique significatif sur l’amélioration des symptômes des patients, sans effets secondaires notables observés.

Signification et valeur de la recherche

Cette étude révèle une carence potentielle en CoQ10 causée par des mutations du gène Gemin5, offrant une méthode de traitement potentielle pour cette maladie, à savoir la supplémentation orale en CoQ10. Bien que l’échantillon de l’étude soit limité et que davantage d’essais cliniques soient nécessaires pour valider ces résultats, les résultats préliminaires montrent l’efficacité de cette approche thérapeutique et son grand potentiel pour améliorer la qualité de vie des patients.

Grâce à cette étude, les scientifiques ont non seulement approfondi leur compréhension de la fonction de Gemin5, mais ont également fourni de nouvelles idées et méthodes pour le traitement des maladies génétiques associées. La poursuite et l’extension de cette recherche pourraient ouvrir la voie à une série de traitements pour des maladies similaires à l’avenir.