Étude sur la susceptibilité tumorale liée à POT1 : Un spectre plus large de tumeurs malignes associées et recommandations pour un plan de dépistage supplémentaire

Contexte de l’étude

La protéine POT1 (Protection of Telomeres Protein 1) est un composant important du complexe de liaison aux télomères Shelterin, responsable de la régulation de la longueur des télomères. Certaines variantes pathogènes (VP) du gène POT1 peuvent entraîner un allongement des télomères, une instabilité génomique et un risque accru de cancer. Le syndrome de prédisposition tumorale lié à POT1 (POT1-TPD) suit un mode de transmission autosomique dominant avec une pénétrance inconnue. Il est associé à un risque accru de mélanome cutané, de leucémie lymphoïde chronique, d’angiosarcome et de gliome. Cette étude vise à décrire un spectre plus large de phénotypes cancéreux associés au POT1-TPD.

Source de l’étude

• Auteurs : Marta Baptista Freitas, Laurence Desmyter, Cindy Badoer, Guillaume Smits, Isabelle Vandernoot, Daphné T´kint de Roodenbeke
• Institutions : Centro Hospitalar Universitário de São João à Porto, Portugal, et plusieurs centres de recherche à Bruxelles, Belgique.
• Publication : European Journal of Human Genetics, publié en 2024.
• DOI : https://doi.org/10.1038/s41431-024-01611-0

Détails de l’étude

L’étude implique trois familles, dont deux sur quatre générations et une sur cinq générations. Les trois cas index ont été référés à notre centre de conseil génétique en raison de leurs antécédents personnels de cancer. Trois variantes pathogènes différentes de POT1 ont été identifiées par séquençage de l’exome clinique de 4867 gènes associés à des maladies mendéliennes et par séquençage du génome, incluant POT1, pour un membre d’une famille. Sur 37 individus testés, 22 cas de VP POT1 ont été détectés. Outre les augmentations observées dans le POT1-TPD, une incidence plus élevée d’autres types de cancers (autres sarcomes, cancer papillaire de la thyroïde, cancer de la prostate précoce et leucémie) a été observée.

Résultats et conclusions

• Découvertes importantes : Ces résultats élargissent notre compréhension des VP POT1 et pourraient jouer un rôle dans la définition des futurs critères de dépistage des VP POT1, des protocoles de surveillance des porteurs de POT1 (potentiellement incluant tous les types de sarcomes) et dans le conseil génétique.

• Valeur scientifique et applications : Cette étude élargit notre compréhension des types de cancers associés au POT1-TPD, ce qui pourrait aider à améliorer les plans de dépistage et de surveillance pour les porteurs de variantes POT1 et fournir des informations plus précises dans les services de conseil génétique.

• Nouveauté de la recherche : Cette étude apporte de nouvelles preuves scientifiques sur les types de cancers causés par les variantes du gène POT1, appelant à une révision des recommandations existantes en matière de dépistage et de surveillance du gène POT1.

• Spécificité des sujets de l’étude : L’analyse du génome de membres spécifiques de familles a révélé un spectre plus large de tumeurs associées au POT1-TPD.

Cette étude souligne que le diagnostic de POT1-TPD pourrait être sous-estimé par les critères de recommandation actuels, appelant à une réévaluation des conditions de recherche des VP POT1 afin d’améliorer le taux de diagnostic de POT1-TPD.

Recommandations pour le conseil génétique et la surveillance

Compte tenu de l’apparition d’un éventail plus large de types de cancers dans l’étude, il faudrait envisager le dépistage des mutations POT1 pour tous les types de sarcomes. Des tests présymptomatiques ont été effectués sur les membres de la famille dans cette étude pour déterminer la présence de mutations POT1, et les porteurs ont été surveillés selon les recommandations actuelles. Un porteur de POT1 a ensuite été diagnostiqué avec un gliome de bas grade, soulignant l’importance du programme de surveillance. Il est suggéré qu’une étude plus approfondie du spectre cancéreux potentiel des VP POT1 est nécessaire, en particulier des études prospectives sur de grandes cohortes de patients.