CAR-T細胞治療における実体腫瘍の毒性低減研究 学術的背景 CAR-T（キメラ抗原受容体T細胞）療法は、血液悪性腫瘍の治療において顕著な進展を遂げていますが、実体腫瘍の治療においては重大な課題に直面しています。実体腫瘍は通常、腫瘍特異的抗原（TSAs）を欠いており、CAR-T細胞は目標抗原を発現する正常組織を攻撃する可能性があり、「オンターゲット・オフトキシシティ」（on-target, off-tumor toxicity）を引き起こします。この毒性は臨床的に特に深刻で、患者の生命を脅かす可能性があります。例えば、炭酸脱水酵素IX（CAIX）を標的としたCAR-T細胞は、転移性腎細胞癌の治療において重大な肝毒性を引き起こしました。また、HER2を標的としたCAR-T細胞は、転移性大腸癌の...

ミルテホシンはT細胞のバイオエネルギー状態を標的として疲弊したT細胞を活性化する 学術的背景 T細胞の疲弊（T cell exhaustion）は、特にがん治療において免疫療法の重要な課題です。T細胞の疲弊は、T細胞が長期間抗原刺激にさらされることで発生し、その機能が徐々に失われる現象です。これは、エフェクター機能の低下、抑制性受容体の発現増加、エピジェネティックな特徴の変化、サイトカイン産生の減少、増殖能力の低下、およびミトコンドリア呼吸と解糖機能の抑制として現れます。この現象は、最初に慢性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）感染マウスモデルで発見されましたが、後にさまざまな疾患、特に悪性腫瘍において普遍的に見られることがわかりました。疲弊したCD8+ T細胞は、表現型と機能において異...

背景紹介 キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T細胞）は、特定の血液悪性腫瘍に対する免疫療法において大きな可能性を示しています。しかし、CAR分子に含まれるCD28および4-1BB共刺激ドメインがCAR-T細胞でどのように機能するかは、まだ完全に理解されていません。CD28と4-1BBドメインは、CAR-T細胞で著しく異なるリン酸化パターンを示します。これは、CD28共刺激を介したCAR-T細胞がより速く腫瘍を殺傷し、4-1BBを介したものがより遅い効果を示す理由の一部を説明する可能性があります。さらに、4-1BB共刺激のCAR-T細胞は、通常、T細胞の持続性、代謝適応、およびメモリー形成の向上と関連していますが、T細胞アポトーシスのリスクが増加します。CD28と4-1BBドメインのCAR-T細...