血浆GFAP和p-tau-181与18F-SynVest-1 PET成像中突触密度的关联

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阿尔茨海默病 突触密度 PET成像 血浆生物标志物 神经炎症

阿尔茨海默病中血浆GFAP和p-tau-181与突触密度的关联研究

学术背景

阿尔茨海默病（Alzheimer Disease, AD）是一种多因素神经退行性疾病，其主要特征为大脑中淀粉样蛋白-β（Amyloid-β, Aβ）斑块和tau蛋白聚集物的积累。近年来，研究表明AD的发展和进展涉及多种因素，包括神经炎症、突触丢失和血管风险因素。其中，突触丢失是AD中的一个显著病理特征，并与认知功能障碍密切相关。神经病理学研究一致表明，突触丢失与认知衰退的关联比Aβ斑块负荷更为紧密。海马体通常是突触丢失最早和最严重的部位，这可能是由于内嗅皮层细胞通过穿通路径投射到海马体的退化所致。

突触囊泡糖蛋白2a（Synaptic Vesicle Glycoprotein 2a, SV2a）广泛表达于突触中，并位于突触前末端的突触囊泡内，使其成为评估神经退行性疾病中突触完整性和功能的有力工具。近年来，针对SV2a的正电子发射断层扫描（PET）成像技术，如18F-SynVest-1（一种氟-18标记的放射性示踪剂），使得在体内评估突触丢失及其神经病理学关联成为可能。

尽管突触丢失在AD中扮演着重要角色，但目前缺乏能够方便且快速反映突触密度变化的血液检测方法。因此，本研究旨在通过18F-SynVest-1 PET成像技术，探索多种潜在的突触血液标志物与突触密度之间的关联，并进一步研究这些标志物与突触密度之间的独立关系。

研究来源

本研究由来自复旦大学附属华山医院核医学科和PET中心的Junhao Wu、Binyin Li等研究人员共同完成，并于2024年发表在《Radiology》期刊上。研究得到了多个科研项目的支持，包括国家自然科学基金和上海市科技重大专项等。

研究流程

本研究为一项前瞻性研究，纳入了来自上海交通大学附属瑞金医院记忆门诊及上海社区的120名参与者，其中50名为认知正常者，70名为认知障碍者。研究的主要目的是通过18F-SynVest-1 PET成像技术，评估突触密度与多种血液标志物之间的关联。

  1. 参与者招募与分组
    参与者通过公开广告或家属报告的记忆衰退情况自愿招募。认知障碍组包括轻度认知障碍和痴呆患者。所有参与者均接受了高分辨率三维MRI、血浆检测、Aβ PET/CT和SV2a PET/MRI检查。

  2. 血液标志物检测
    血浆中的Aβ42、Aβ40、GFAP和神经丝轻链（Neurofilament Light, NfL）使用Quanterix的Neurology 4-plex E Advantage Kit进行检测。血浆中的p-tau-181使用Quanterix的P-tau-181 V2 Simoa Advantage Assay进行检测。

  3. 影像采集与分析
    所有参与者均接受了高分辨率三维MRI和18F-SynVest-1 PET成像。PET图像通过SPM12软件进行分析，并使用Müller-Gärtner方法进行部分体积校正。

  4. 统计分析
    使用SPSS和SPM12进行统计分析，通过Pearson相关分析评估血浆标志物与突触密度之间的关系，并通过多元线性回归模型和中介分析探讨其他AD相关病理对这些关系的影响。

主要结果

  1. 血浆p-tau-181和GFAP与突触密度的关联
    在所有参与者中，血浆p-tau-181和GFAP与全局皮层（rp-tau-181 = -0.352，rgfap = -0.386；p < 0.001）和海马体（rp-tau-181 = -0.361，rgfap = -0.369；p < 0.001）的突触密度呈负相关。这种关联在控制了血浆Aβ42/40比值、Aβ PET或皮层厚度后仍然存在，但在控制了tau PET后消失。

  2. tau积累对突触密度的影响
    多元线性回归模型显示，血浆p-tau-181和GFAP与突触密度的关联主要受tau积累的影响，而非Aβ沉积或皮层厚度。中介分析进一步证实，tau积累完全介导了血浆p-tau-181和GFAP与突触密度之间的关系。

结论

本研究表明，血浆p-tau-181和GFAP与通过18F-SynVest-1 PET/MRI测量的突触密度密切相关，且这种关系主要受tau积累的影响，而非Aβ沉积或皮层厚度。这些发现为AD的早期诊断和突触保护疗法的监测提供了潜在的生物标志物。

研究亮点

  1. 重要发现
    血浆p-tau-181和GFAP与突触密度的关联为AD的早期诊断提供了新的血液标志物。

  2. 方法创新
    本研究首次使用18F-SynVest-1 PET成像技术，结合多种血液标志物，系统评估了突触密度与AD病理之间的关系。

  3. 应用价值
    通过血液标志物检测突触丢失，可以为AD的早期筛查和个性化治疗提供重要依据，促进新型药物的研发和应用。

其他有价值的信息

本研究的局限性在于其横断面设计，无法详细揭示AD病理的具体轨迹。此外，部分参与者未接受tau PET检查，可能影响tau阳性率的准确判定。未来的研究应纳入更多参与者，并结合更多的AD相关指标，进一步验证这些关系。

血浆p-tau-181和GFAP作为潜在的生物标志物，有望在AD的早期筛查和突触保护疗法中发挥重要作用。