阿尔茨海默病小鼠模型中血脑脊液屏障功能的非侵入性MRI研究：早期病理的潜在生物标志物

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阿尔茨海默病 脉络丛 血脑脊液屏障 脑灌注 动脉自旋标记MRI 3xTg小鼠模型

阿尔茨海默病小鼠模型中血脑脊液屏障功能的非侵入性MRI研究

学术背景

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种常见的神经退行性疾病，其主要特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经纤维缠结的积累。近年来，越来越多的研究表明，血脑脊液屏障（Blood-Cerebrospinal Fluid Barrier, BCSFB）在AD的病理过程中扮演了重要角色。BCSFB主要由脉络丛（Choroid Plexus, CP）构成，负责脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）的产生和清除。BCSFB功能障碍可能导致毒性蛋白的积累，从而加速AD的进展。然而，由于缺乏非侵入性的检测手段，BCSFB在AD中的动态变化尚未得到充分研究。

为了解决这一问题，研究人员利用动脉自旋标记磁共振成像（Arterial Spin Labeling MRI, ASL MRI）技术，开发了一种新的方法来测量BCSFB功能，并在AD小鼠模型中进行了验证。这项研究旨在揭示AD早期阶段BCSFB功能的变化，并探讨其作为AD病理标志物的潜力。

论文来源

这篇论文由Charith Perera、Renata Cruz等研究人员共同完成，研究团队来自英国伦敦大学学院（University College London）、葡萄牙Champalimaud研究中心等机构。论文于2024年发表在《Fluids and Barriers of the CNS》期刊上，题为《Non-invasive MRI of blood-cerebrospinal fluid-barrier function in a mouse model of Alzheimer’s disease: a potential biomarker of early pathology》。

研究流程

1. 实验动物与分组

研究使用了三转基因AD小鼠模型（3xTg-AD），该模型模拟了AD的淀粉样斑块和神经纤维缠结病理。对照组为B6129SF2/J小鼠。实验分为四个时间点：8周（临床前阶段）、14周、20周和32周，分别对应AD的不同发展阶段。每组小鼠数量为10只3xTg小鼠和7-10只对照组小鼠。

2. 行为学测试

为了评估小鼠的认知功能，研究人员进行了Y迷宫自发交替测试（Spontaneous Alternation Test）。该测试通过记录小鼠在迷宫中的探索行为，评估其短期记忆和探索意愿。结果显示，3xTg小鼠在20周和32周时表现出显著的行为差异，尤其是探索迷宫的次数减少。

3. MRI数据采集

研究人员使用9.4T Bruker Biospec MRI扫描仪，结合低温接收线圈，对小鼠进行了ASL MRI扫描。ASL MRI通过标记动脉血水，测量其流入组织的时间差，从而量化组织灌注和BCSFB功能。具体步骤如下：

  • 标准ASL扫描：用于测量大脑皮层、海马和中脑的脑血流量（Cerebral Blood Flow, CBF）。
  • BCSFB-ASL扫描：使用超长回波时间（TE）来检测标记血水通过BCSFB进入脑脊液的过程，从而量化BCSFB介导的水输送。

4. 数据分析

研究人员通过拟合Buxton动力学模型，计算了CBF和BCSFB介导的水输送速率。此外，还测量了脑脊液的T1值（T1CSF）和侧脑室体积。结果显示，3xTg小鼠在所有时间点的BCSFB介导水输送显著高于对照组，而CBF和T1值在两组之间无显著差异。

5. 组织学验证

为了验证AD病理，研究人员对小鼠脑组织进行了免疫组化染色，检测了Aβ和tau蛋白的沉积。结果显示，3xTg小鼠在14周时开始出现Aβ斑块，20周时出现神经纤维缠结，而对照组小鼠未见明显病理变化。

主要结果

  1. BCSFB功能增强：3xTg小鼠在所有时间点的BCSFB介导水输送显著高于对照组，表明AD早期阶段BCSFB功能已经发生变化。
  2. 脑血流量无显著差异：尽管3xTg小鼠的CBF略高于对照组，但差异未达到统计学显著性。
  3. 行为学变化：3xTg小鼠在20周和32周时表现出探索行为减少，提示认知功能下降。
  4. 组织学验证：免疫组化染色证实了3xTg小鼠脑内Aβ斑块和tau蛋白的沉积，进一步支持了AD病理的存在。

结论

这项研究表明，AD早期阶段BCSFB功能已经发生显著变化，且这种变化早于行为学改变和广泛的神经纤维缠结沉积。通过非侵入性的ASL MRI技术，研究人员成功量化了BCSFB功能，并提出了其作为AD早期病理标志物的潜力。这一发现为AD的早期诊断和治疗提供了新的思路。

研究亮点

  1. 非侵入性检测：研究首次利用ASL MRI技术，非侵入性地测量了AD小鼠模型中的BCSFB功能。
  2. 早期病理标志物：BCSFB功能的变化早于行为学改变，提示其作为AD早期诊断标志物的潜力。
  3. 多模态验证：研究结合了MRI、行为学测试和组织学分析，全面验证了AD病理的动态变化。

研究价值

这项研究不仅揭示了AD早期阶段BCSFB功能的变化，还为开发新的AD诊断工具提供了理论基础。通过非侵入性的MRI技术，未来有望在临床中应用这一方法，实现对AD的早期诊断和干预。此外，研究还为进一步探索BCSFB在AD病理中的作用提供了新的研究方向。