Le face-à-face du métabolisme de la nicotinamide entre les macrophages et les fibroblastes manipule le microenvironnement dans le cancer gastrique

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Mécanismes macro et micro des antagonismes du métabolisme de la nicotinamide : la manipulation du microenvironnement du cancer gastrique

Introduction

Le cancer gastrique (gastric cancer, GC) est un type de cancer caractérisé par un microenvironnement tumoral (tumor microenvironment, TME) unique et hétérogène. Bien que le blocage des points de contrôle immunitaires (immune checkpoint blockade, ICB) ait fait des progrès dans le traitement du cancer gastrique, près de la moitié des patients ne répondent pas à la thérapie ICB. Cela suggère que la réaction anti-tumorale résulte de l’interaction de multiples facteurs dans le TME.

Pour révéler ces interactions complexes, les auteurs de cet article ont mené une série d’études utilisant l’analyse transcriptomique et l’analyse d’échantillons plasmatiques dynamiques, et ont proposé pour la première fois le mécanisme “d’antagonisme” du métabolisme de la nicotinamide (nicotinamide, NAM) au sein du microenvironnement tumoral. Cet article se concentre sur l’antagonisme dynamique entre les macrophages et les fibroblastes dans l’expression des enzymes limitantes NAM phosphoribosyltransférase (nicotinamide phosphoribosyltransferase, NAMPT) et NAM-N-méthyl transférase (nicotinamide N-methyltransferase, NNMT), régulant ainsi la fonction des cellules T CD8+.

Source de l’étude

Cet article a été rédigé par Jiang et al. du département d’oncologie de l’hôpital du Sud de l’Université médicale du Sud, avec la collaboration de l’unité cancérologique de l’hôpital universitaire de médecine du Sud de la Chine, du service de chirurgie gastro-intestinale du premier hôpital universitaire de médecine de Guangzhou, de l’institut de recherche médicale de l’Université de Tokyo, et de l’Université des sciences de la vie vétérinaire de Nanshan, entre autres. Cette recherche a été publiée dans le journal « Cell Metabolism » le 6 août 2024.

Processus de l’étude

Conception et étapes de l’expérience

Le processus de recherche de cet article se divise en plusieurs étapes principales :

  1. Évaluation de l’activité des métabolites et de leur valeur pronostique : À l’aide de l’échantillon de la cohorte de l’Asian Cancer Research Group (ACRG) et du jeu de données PRJEB25780, nous avons mesuré les concentrations plasmatiques de NAM et 1-méthylnicotinamide (1-methylnicotinamide, MNAM) en utilisant la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS), et calculé le rapport NAM/MNAM. Il a été découvert que le NAM est associé à un meilleur pronostic, tandis que le MNAM est lié à un mauvais pronostic.

  2. Expression spécifique à la cellule du métabolisme de NAM : En utilisant le séquençage ARN à cellule unique (scRNA-seq) et des co-cultures cellulaires, une interaction métabolique du NAM entre les macrophages et les fibroblastes associés au cancer (cancer-associated fibroblasts, CAFs) a été révélée. Les macrophages expriment principalement NAMPT, alors que les CAFs expriment principalement NNMT.

  3. Exosomes (EVs) de NAMPT d’origine macrophagique : En isolant et identifiant les EVs, on a découvert que les macrophages sécrètent des EVs contenant du NAMPT qui peuvent diminuer l’expression de NNMT chez les CAFs. Des expériences supplémentaires ont montré que les EVs inhibent l’expression de NNMT par l’axe Sirt1/NICD.

  4. Régulation de la fonction des cellules T par le métabolisme de NAM : En co-cultivant des macrophages avec des CAFs, il a été observé que les EVs pouvaient inverser l’effet inhibiteur des CAFs sur la fonction des cellules T CD8+, augmentant la cytotoxicité des cellules T CD8+.

  5. Validation expérimentale in vivo : À l’aide d’un modèle de cancer gastrique chez la souris, des injections autologues de macrophages surexprimant NAMPT ou de leurs EVs ont été effectuées. Les résultats ont montré une inhibition significative de la croissance tumorale, une augmentation du rapport NAM/MNAM plasmatique et une activité accrue des cellules T CD8+ infiltrantes dans les tumeurs.

Résultats expérimentaux

  • L’évaluation globale de l’activité des métabolites a montré une corrélation significative entre le rapport NAM/MNAM et la réponse à l’ICB.
  • Le séquençage ARN à cellule unique a révélé l’expression spécifique de NAMPT et NNMT chez les macrophages et les CAFs.
  • Les EVs sécrétés par les macrophages contenant du NAMPT réduisent l’expression de NNMT chez les CAFs via l’axe Sirt1/NICD.
  • L’injection autologue de macrophages surexprimant NAMPT ou de leurs EVs a inhibé significativement la croissance tumorale et augmenté l’activité des cellules T CD8+.

Conclusion

L’étude montre que le métabolisme de la NAM a une signification cruciale et duale dans le microenvironnement tumoral du cancer gastrique. L’antagonisme métabolique entre les macrophages et les CAFs affecte la réponse anti-tumorale en régulant la fonction des cellules T CD8+. Les exosomes de NAMPT peuvent restaurer l’activité des cellules T et améliorer l’efficacité des traitements anti-PD-1, offrant ainsi une nouvelle stratégie thérapeutique pour les patients atteints de cancer gastrique. Le rapport NAM/MNAM révélé dans cet article pourrait servir de biomarqueur métabolique pour la réponse à l’ICB, fournissant ainsi un fondement pour le choix du traitement personnalisé.

Points forts de l’étude

  • Découverte majeure : Les macrophages, par la sécrétion d’EVs contenant NAMPT, inhibent l’expression de NNMT dans les CAFs, favorisant l’activité antitumorale des cellules T CD8+.
  • Signification clinique : Le rapport NAM/MNAM en tant que biomarqueur métabolique de la réponse à l’ICB offre une nouvelle stratégie pour le traitement personnalisé du cancer gastrique.
  • Innovation méthodologique : Cette étude combine l’analyse transcriptomique, le séquençage ARN à cellule unique et le modèle animal pour analyser systématiquement les interactions métaboliques dans le microenvironnement tumoral du cancer gastrique.

Valeur appliquée de l’étude

Cette recherche, en révélant le rôle clé du métabolisme de NAM dans la réponse antitumorale du cancer gastrique, offre une nouvelle perspective pour améliorer l’efficacité de l’ICB. Les recherches futures devraient se concentrer sur une analyse approfondie du rôle du métabolisme de NAM dans d’autres types de cancers et valider le rapport NAM/MNAM en tant que biomarqueur dans les essais cliniques.

Conclusion

Cet article, à travers un processus expérimental systématique et détaillé, met en lumière le rôle critique des macrophages et des CAFs dans la régulation métabolique de la NAM, offrant une nouvelle direction pour les stratégies de traitement ICB ciblant le cancer gastrique. La recherche présente non seulement une grande valeur scientifique, mais offre également des perspectives d’application concrètes pour le traitement clinique.