FBXL16 : un nouveau régulateur de la neuroinflammation et de la cognition dans la maladie d’Alzheimer via la dégradation dépendante de l’ubiquitination de la protéine précurseur de l’amyloïde

Contexte académique

La maladie d’Alzheimer (Alzheimer’s Disease, AD) est un trouble neurodégénératif lié à l’âge, caractérisé par un déclin cognitif progressif. Avec le vieillissement de la population mondiale, l’incidence des maladies neurodégénératives augmente progressivement, posant un fardeau important pour les familles et la société. Selon le rapport mondial de l’OMS de 2021, il y a actuellement entre 40 et 50 millions de personnes atteintes d’AD, et ce nombre devrait dépasser 100 millions d’ici 2050. Bien que l’étiologie exacte et les cibles pharmacologiques de l’AD restent floues, des études ont identifié plusieurs facteurs contribuant à son développement, notamment des défauts génétiques, la cascade de la protéine β-amyloïde (Aβ), les dommages causés par les radicaux libres, des anomalies du métabolisme du calcium, un déséquilibre du système cholinergique, la neuroinflammation et la toxicité de l’aluminium. Actuellement, les traitements pharmacologiques disponibles, tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine et la mémantine, visent à améliorer les symptômes en modulant les niveaux de neurotransmetteurs, mais ils ne parviennent pas à atténuer la pathogenèse de la maladie.

Le système ubiquitine-protéasome (Ubiquitin-Proteasome System, UPS) joue un rôle crucial dans la prévention de l’accumulation de protéines intracellulaires, en particulier dans le système nerveux central, en dégradant et en éliminant les protéines mutées et mal repliées, telles que la protéine tau, l’APP et l’α-synucléine, pour prévenir les maladies neurodégénératives. Des études ont montré que des dommages au système UPS peuvent entraîner l’agrégation de protéines pathologiques et des maladies neurodégénératives comme l’AD. FBXL16 (F-box and leucine-rich repeat protein 16) est une ligase E3 d’ubiquitine appartenant à la famille des protéines F-box, qui joue un rôle important dans la dégradation des protéines, la régulation du cycle cellulaire, la prolifération cellulaire, l’apoptose, la migration et l’invasion. Cependant, les fonctions moléculaires et physiologiques spécifiques de FBXL16 dans l’AD n’ont pas été suffisamment étudiées.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Liqun Qu, Yong Tang et Jianhui Wu, entre autres auteurs, issus d’institutions telles que l’Université des sciences et technologies de Macao et l’Université médicale du Sud-Ouest. L’article a été publié en 2024 dans la revue Biomarker Research, sous le titre “FBXL16: a new regulator of neuroinflammation and cognition in Alzheimer’s disease through the ubiquitination-dependent degradation of amyloid precursor protein”.

Processus de recherche

1. Analyse protéomique

L’étude a d’abord utilisé des lysats protéiques de cellules HEK293 surexprimant FBXL16 pour identifier les protéines interagissant avec FBXL16. Des expériences de co-immunoprécipitation (Co-IP) combinées à un traitement par MG132 et cycloheximide (CHX) ont confirmé que FBXL16 favorise la dégradation de la protéine APP par le protéasome. De plus, des expériences d’immunohistochimie (IHC) et d’immunocytochimie (ICC) ont permis de valider le rôle de FBXL16 dans les modèles d’AD.

2. Tests comportementaux

L’étude a utilisé une technique d’injection stéréotaxique pour créer un modèle de souris AD surexprimant FBXL16 de manière spécifique au cerveau, et a effectué des tests comportementaux tels que le labyrinthe de Morris et le labyrinthe en Y pour évaluer l’amélioration des fonctions cognitives chez les souris AD.

3. Modèle de souris avec knock-out conditionnel de FBXL16

Pour valider davantage le rôle de FBXL16 dans l’AD, un modèle de souris avec knock-out conditionnel (CKO) de FBXL16 spécifique au cerveau a été créé. Des tests comportementaux et des analyses pathologiques ont confirmé le rôle protecteur de FBXL16 dans l’AD.

Résultats principaux

1. Interaction entre FBXL16 et APP

L’analyse protéomique a identifié 141 protéines interagissant avec FBXL16, dont 19 étaient surexprimées et 62 sous-exprimées. L’analyse du réseau de corrélation fonctionnelle des protéines par STRING a révélé un réseau d’interactions potentielles entre FBXL16 et ces protéines, indiquant que FBXL16 joue un rôle important dans les fonctions cognitives liées au vieillissement et dans le processus d’ubiquitination.

2. FBXL16 favorise la dégradation de l’APP via l’ubiquitination

L’analyse de docking moléculaire a montré que FBXL16 se lie directement à l’APP et favorise sa dégradation par le protéasome via une voie dépendante de l’ubiquitination. Les expériences de co-immunoprécipitation ont confirmé que FBXL16 favorise significativement l’ubiquitination de la protéine APP.

3. FBXL16 améliore les fonctions cognitives des souris AD

Dans le modèle de souris 3×Tg AD, la surexpression de FBXL16 a significativement amélioré les capacités d’apprentissage spatial et de mémoire. Les résultats des tests du labyrinthe de Morris et du labyrinthe en Y ont montré que les souris surexprimant FBXL16 passaient plus de temps à explorer la plateforme, parcouraient une plus grande distance et restaient plus longtemps dans le quadrant cible par rapport au groupe témoin.

4. FBXL16 atténue la neuroinflammation chez les souris AD

L’analyse immunohistochimique a révélé que FBXL16 supprime significativement l’activation excessive des astrocytes et de la microglie dans le cerveau des souris AD, indiquant un rôle protecteur de FBXL16 dans la suppression de la neuroinflammation.

Conclusion

Cette étude a révélé que FBXL16, via la voie de dégradation de l’APP dépendante de l’ubiquitination, améliore significativement les fonctions cognitives et réduit la neuroinflammation chez les souris AD. L’expression de FBXL16 diminue avec l’âge chez les souris AD, et sa surexpression favorise la dégradation de l’APP, réduisant ainsi l’accumulation d’Aβ et améliorant les caractéristiques pathologiques de l’AD. Ces découvertes fournissent de nouvelles cibles potentielles pour le traitement de l’AD et ouvrent la voie à des stratégies thérapeutiques pour d’autres protéinopathies neurodégénératives.

Points forts de la recherche

1. Nouvelle fonction de FBXL16 : Cette étude est la première à révéler le rôle protecteur de FBXL16 dans l’AD, en favorisant la dégradation de l’APP via l’ubiquitination, améliorant ainsi les fonctions cognitives et réduisant la neuroinflammation.
2. Méthodes expérimentales innovantes : L’étude a utilisé une technique d’injection stéréotaxique pour créer un modèle de souris AD surexprimant FBXL16 de manière spécifique au cerveau, et a effectué des tests comportementaux et des analyses pathologiques pour évaluer de manière exhaustive la fonction de FBXL16.
3. Cible thérapeutique potentielle : En tant que ligase E3 d’ubiquitine, FBXL16 et son mécanisme de régulation de la dégradation de l’APP offrent de nouvelles perspectives pour le traitement de l’AD, avec un potentiel de développement de médicaments ciblés.

Signification de la recherche

Cette étude non seulement révèle le mécanisme moléculaire de FBXL16 dans l’AD, mais fournit également de nouvelles cibles potentielles pour le traitement de la maladie. En régulant l’expression de FBXL16, il pourrait être possible de développer des stratégies thérapeutiques efficaces pour l’AD et d’autres protéinopathies neurodégénératives. De plus, l’étude démontre le potentiel de la thérapie génique et de la thérapie cellulaire dans le traitement de l’AD, offrant des références importantes pour les recherches cliniques futures.

Autres informations utiles

Les limites de cette étude incluent le fait que l’expression de FBXL16 n’a pas encore été validée chez des individus sains et des patients atteints d’AD, ce qui nécessite des recherches supplémentaires pour confirmer son rôle dans l’AD humaine. De plus, l’étude a révélé que l’expression de FBXL16 est régulée par le facteur de transcription E2F1, et des recherches futures pourraient explorer si E2F1 influence la dégradation de l’APP via FBXL16.