Exposition postnatale répétée au sévoflurane altère la reconnaissance sociale chez les souris en perturbant l’activité et le développement des neurones GABAergiques dans l’hippocampe

Contexte académique

Chaque année, environ 1,5 million de nourrissons et de jeunes enfants subissent des procédures médicales nécessitant une anesthésie générale, dont le sévoflurane est un agent anesthésique inhalatoire largement utilisé en pédiatrie. Cependant, de plus en plus d’études cliniques et animales suggèrent que l’exposition au sévoflurane pendant la petite enfance peut entraîner des déficits neurocognitifs et des troubles du comportement à long terme, en particulier des troubles du comportement social. Bien que des études antérieures aient montré que l’exposition au sévoflurane est associée à l’apoptose neuronale, à des altérations de la plasticité synaptique et à des perturbations des neurotransmetteurs, les mécanismes neurophysiologiques spécifiques restent mal compris. La région CA2 de l’hippocampe (sous-région de l’aire cornue d’Ammon, CA2) est un centre clé pour l’encodage des informations sociales. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’exposition au sévoflurane pourrait perturber l’activité neuronale dans la région CA2, entraînant des troubles du comportement social.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Shuai Wang, Zijie Li, Xin Liu, Shiyue Fan, Xuejiao Wang, Jianjun Chang, Ling Qin et Ping Zhao, issus respectivement du Département d’anesthésiologie de l’Hôpital Shengjing de l’Université médicale de Chine, de l’École des sciences de la vie de l’Université médicale de Chine et du Département de chirurgie mammaire de l’Hôpital du cancer de l’Université de technologie de Dalian. L’article a été publié le 13 août 2024 dans le British Journal of Anaesthesia, sous le titre Repeated postnatal sevoflurane exposure impairs social recognition in mice by disrupting GABAergic neuronal activity and development in hippocampus.

Processus et résultats de la recherche

Processus de recherche

1. Construction du modèle animal :
   Des souris C57BL/6 ont été utilisées et divisées en un groupe témoin (ctrl) et un groupe exposé au sévoflurane (sevo). Le groupe exposé au sévoflurane a été exposé à un mélange de 3 % de sévoflurane et de 60 % d’oxygène pendant 2 heures aux jours postnataux 6, 8 et 10 (PND 6, 8, 10), tandis que le groupe témoin a été exposé uniquement à 60 % d’oxygène.

2. Tests comportementaux :
   Aux jours PND 60-65, les chercheurs ont effectué plusieurs tests comportementaux, notamment le test en champ ouvert (OFT), le test du labyrinthe en Y, le test de sociabilité et le test de préférence sociale, pour évaluer les fonctions cognitives sociales des souris.

3. Enregistrements électrophysiologiques :
   Des enregistrements multi-électrodes ont été utilisés pour mesurer l’activité neuronale dans la région CA2 pendant les interactions sociales, et des méthodes optogénétiques ont été employées pour distinguer les activités des neurones GABAergiques et non GABAergiques.

4. Analyses histologiques :
   Des analyses par immunofluorescence et séquençage d’ARN (RNA-seq) ont été réalisées pour évaluer la densité des neurones GABAergiques, la complexité dendritique et les niveaux d’expression des facteurs de transcription clés dans la région CA2.

Principaux résultats

1. Altération des fonctions cognitives sociales :
   Les souris exposées au sévoflurane ont montré des déficits de reconnaissance de la nouveauté sociale à l’âge adulte, en particulier dans le test de préférence sociale, où leur capacité à reconnaître une souris étrangère était significativement réduite.

2. Activité neuronale anormale dans la région CA2 :
   L’exposition au sévoflurane a entraîné une diminution de la synchronisation de l’activité neuronale dans la région CA2, se manifestant par une réduction de la synchronisation des décharges neuronales, de la puissance des oscillations gamma et du couplage de phase entre les décharges des neurones GABAergiques et les oscillations gamma.

3. Altération du développement des neurones GABAergiques :
   Les souris exposées au sévoflurane ont montré une réduction significative de la densité et de la complexité dendritique des neurones GABAergiques dans la région CA2, ainsi qu’une régulation à la baisse des facteurs de transcription associés au développement des neurones GABAergiques (tels que Arx, Lhx6 et Nkx2-1).

4. Résultats du séquençage d’ARN :
   L’analyse RNA-seq a révélé que 153 gènes étaient surexprimés et 243 gènes étaient sous-exprimés dans la région CA2 des souris exposées au sévoflurane, les gènes sous-exprimés étant principalement associés à la différenciation et à la maturation des neurones GABAergiques.

Conclusion et signification

Cette étude a montré que l’exposition répétée au sévoflurane perturbe le développement des neurones GABAergiques dans la région CA2 en régulant à la baisse les facteurs de transcription clés, ce qui entraîne une altération des fonctions électrophysiologiques des neurones GABAergiques à l’âge adulte et, finalement, des déficits cognitifs sociaux. Ces résultats révèlent un mécanisme neuropathologique potentiel sous-jacent aux déficits de reconnaissance sociale induits par l’exposition au sévoflurane pendant le développement précoce et fournissent de nouvelles perspectives pour réduire les effets secondaires cliniques du sévoflurane et améliorer la sécurité de l’anesthésie pédiatrique.

Points forts de la recherche

1. Découverte importante :
   L’étude est la première à révéler que l’exposition au sévoflurane perturbe le développement et la fonction des neurones GABAergiques dans la région CA2, entraînant des déficits cognitifs sociaux.

2. Innovation méthodologique :
   L’étude combine des tests comportementaux, des enregistrements électrophysiologiques, l’optogénétique et le séquençage d’ARN pour analyser de manière exhaustive les effets de l’exposition au sévoflurane sur les neurones de la région CA2.

3. Signification clinique :
   Les résultats fournissent une base théorique pour réduire les effets secondaires du sévoflurane dans l’anesthésie pédiatrique, suggérant que la modulation du développement des neurones GABAergiques pourrait prévenir ou atténuer les troubles neurodéveloppementaux liés à l’anesthésie.

Autres informations utiles

Bien que cette étude ait mis en évidence les effets significatifs de l’exposition au sévoflurane sur les neurones GABAergiques de la région CA2, certaines limites subsistent. Par exemple, l’étude n’a pas exploré les effets de l’exposition au sévoflurane sur d’autres régions cérébrales (comme le cortex préfrontal et l’amygdale), qui sont également impliquées dans le comportement social. De plus, les interactions sociales humaines sont beaucoup plus complexes que celles des souris, et des recherches futures devront approfondir les effets de l’exposition au sévoflurane sur le comportement social humain.