La réponse aux protéines dépliées mitochondriales dépendante de la signalisation β-caténine favorise le cancer neuroendocrinien de la prostate

Contexte académique

Le cancer de la prostate est le deuxième cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes américains, derrière le cancer de la peau. Bien que les traitements actuels, tels que la thérapie de privation androgénique (ADT), puissent induire une rémission du cancer de la prostate, presque tous les cas finissent par évoluer vers un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC). Le CRPC ne répond plus aux inhibiteurs de la voie de signalisation du récepteur aux androgènes (AR), ce qui souligne le besoin urgent de développer de nouvelles cibles thérapeutiques. Le cancer neuroendocrinien de la prostate (NEPC) est un sous-type très agressif de CRPC, souvent induit par le traitement par ADT. Les cellules NEPC perdent l’expression de l’AR et dépendent d’autres voies de signalisation pour leur survie, avec un potentiel métastatique élevé. Bien que les agents chimiothérapeutiques à base de platine soient initialement efficaces contre le NEPC, les patients finissent par développer une résistance, entraînant une progression de la maladie.

La réponse aux protéines dépliées mitochondriales (UPRmt) est un mécanisme important pour maintenir l’homéostasie des protéines mitochondriales dans des conditions de stress. Cependant, le rôle de l’UPRmt dans le cancer de la prostate, en particulier dans le NEPC, reste mal compris. Cette étude vise à explorer les mécanismes de l’UPRmt dans le NEPC et à évaluer son potentiel en tant que cible thérapeutique.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Jordan Alyse Woytash, Rahul Kumar, Ajay K. Chaudhary et d’autres auteurs, issus du Roswell Park Comprehensive Cancer Center, de l’Université d’Aarhus et d’autres institutions. L’article a été publié en 2024 dans la revue Oncogene, avec le DOI 10.1038/s41388-024-03261-4.

Processus et résultats de la recherche

1. Dysfonctionnement mitochondrial dans les tumeurs neuroendocrines de la prostate

L’étude a d’abord révélé, grâce à un modèle murin (TRAMP), que l’activité des complexes II, IV et V de la phosphorylation oxydative (OXPHOS) mitochondriale était significativement réduite dans les tumeurs NEPC, indiquant un dysfonctionnement mitochondrial sévère. De plus, l’expression des protéines OXPHOS codées par le noyau était augmentée dans les tumeurs NEPC, suggérant une réponse au stress mitochondrial. Ces résultats montrent que les tumeurs NEPC activent l’UPRmt pour maintenir la fonction mitochondriale et la survie cellulaire.

2. Régulation à la hausse de l’UPRmt dans le NEPC

À l’aide de plusieurs modèles murins et d’analyses de données cliniques, l’étude a montré que la protéine chaperonne principale de l’UPRmt, HSP60, était significativement surexprimée dans les tumeurs NEPC. L’expression de HSP60 était étroitement liée à l’agressivité de la tumeur, au potentiel métastatique et à la réponse à l’ADT. De plus, l’expression de HSP60 était positivement corrélée à l’activation de la voie de signalisation β-caténine, suggérant que HSP60 pourrait favoriser la progression du NEPC en régulant la signalisation β-caténine.

3. Régulation des marqueurs NEPC par HSP60

L’étude a montré que l’inhibition génétique ou pharmacologique de HSP60 pouvait inverser le phénotype neuroendocrinien des cellules NEPC, les faisant revenir à un état plus épithélial. L’inhibition de HSP60 a également significativement réduit l’expression de β-caténine et de sa cible en aval, c-Myc, confirmant que HSP60 favorise la progression du NEPC via la régulation de la signalisation β-caténine.

4. Inhibition de HSP60 réduit la migration et l’invasion des cellules cancéreuses de la prostate

Grâce à des expériences in vitro, l’étude a montré que l’inhibition de HSP60 réduisait significativement la capacité de migration et d’invasion des cellules NEPC. De plus, l’inhibition de HSP60 a également réduit l’agressivité tumorale dans un modèle murin, soutenant davantage le rôle clé de HSP60 dans la métastase du NEPC.

5. Inhibition de HSP60 réduit la fonction mitochondriale OXPHOS

L’inhibition de HSP60 a significativement réduit l’expression des complexes OXPHOS mitochondriaux et la production d’ATP, indiquant que HSP60 favorise la survie du NEPC en régulant le métabolisme mitochondrial. De plus, l’inhibition de β-caténine a également significativement réduit la fonction mitochondriale, suggérant que HSP60 régule le métabolisme mitochondrial via β-caténine.

6. Inhibition de HSP60 sensibilise les cellules CRPC au cisplatine

L’étude a montré que l’inhibition de HSP60 pouvait significativement augmenter la sensibilité des cellules NEPC au cisplatine. Dans les cellules résistantes au cisplatine, l’expression de HSP60 et des protéines OXPHOS mitochondriales était significativement augmentée, et l’inhibition de HSP60 pouvait inverser cette résistance, rendant les cellules à nouveau sensibles au cisplatine.

Conclusions et implications

Cette étude révèle pour la première fois que HSP60 favorise la progression et la résistance du NEPC en régulant la signalisation β-caténine et le métabolisme mitochondrial. L’inhibition de HSP60 peut non seulement inverser le phénotype neuroendocrinien des cellules NEPC, mais aussi augmenter leur sensibilité au cisplatine. Ces découvertes offrent de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement du NEPC, en particulier pour les patients devenus résistants aux thérapies existantes.

Points forts de la recherche

1. Rôle clé de HSP60 dans le NEPC : HSP60 favorise la progression et la résistance du NEPC en régulant la signalisation β-caténine et le métabolisme mitochondrial.
2. HSP60 comme cible thérapeutique : L’inhibition de HSP60 peut inverser le phénotype neuroendocrinien des cellules NEPC et augmenter leur sensibilité au cisplatine.
3. Lien entre métabolisme mitochondrial et NEPC : Le dysfonctionnement de la fonction OXPHOS mitochondriale est une caractéristique importante du NEPC, et HSP60 maintient la survie du NEPC en régulant le métabolisme mitochondrial.

Valeur de la recherche

Cette étude révèle non seulement le rôle clé de HSP60 dans le NEPC, mais offre également de nouvelles perspectives pour le traitement de cette maladie. L’inhibition de HSP60 pourrait devenir une nouvelle stratégie thérapeutique, en particulier pour les patients résistants aux traitements actuels. De plus, cette étude fournit de nouvelles informations sur le rôle du métabolisme mitochondrial dans la progression du cancer.