ABHD6 entraîne l’endocytose des récepteurs AMPA pour réguler la plasticité synaptique et la flexibilité de l’apprentissage

Contexte de l’étude

Dans l’exploration scientifique des mécanismes du système nerveux, les récepteurs α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA) (AMPAR) maintiennent la capacité de réglage des neurones en état de repos ou d’activité grâce à la régulation des protéines d’interaction des AMPAR. L’endocytose des récepteurs AMPA repose sur l’endocytose médiée par des vésicules, constituant la base cellulaire de la dépression à long terme (LTD) et de la réduction homéostatique (homeostatic downscaling). Ce processus est régulé par diverses protéines d’interaction des AMPAR, telles que PICK1, AP2 et BRAG2. Ces protéines peuvent influencer le recrutement des mécanismes centraux de l’endocytose des AMPAR et la formation des puits recouverts de clathrine.

Problématique de l’étude

Les études antérieures ont montré que l’hydrolase domaine contenant 6 (ABHD6) est une enzyme hydrolisant les endocannabinoïdes (ECB) dans différents tissus en dégradant le monoacylglycérol (MAG) et régule le système de signalisation des ECB dans le cerveau, contrôlant les niveaux de 2-arachidonoylglycérol (2-AG) pour ajuster l’activité des récepteurs CB1 et CB2. Cependant, en tant que coadjuvant des complexes AMPAR, ABHD6 montre une régulation négative de la livraison des AMPAR à la surface, en particulier en empêchant la tétramérisation des AMPAR dans le réticulum endoplasmique. Bien que ABHD6 soit également présent dans les régions post-synaptiques, son interaction avec les AMPAR dans ces regions et sa signification physiologique dans le transport des AMPAR demeurent floues.

Source de l’article

L’article intitulé « ABHD6 drives endocytosis of AMPA receptors to regulate synaptic plasticity and learning flexibility » a été rédigé par Meng Qincheng, Yang Lei, Su Feng, Liu Ying et Zhao Xinyi, entre autres, issus de l’Université Médicale Capitale de Pékin, de l’Université de Pékin, de l’Université de Nankin et de l’Institut de Psychologie de l’Académie Chinoise des Sciences. Cet article a été publié le 28 décembre 2023 dans la revue « Progress in Neurobiology ».

Processus de recherche

a) Processus de travail de l’étude

1. Établissement de modèles de souris : L’équipe de recherche a utilisé la technologie CRISPR/Cas9 pour créer des souris knockout pour ABHD6 (ABHD6KO).
2. Identification du génotype et observation des phénotypes de base : La disparition complète de ABHD6 dans l’hippocampe des souris a été confirmée par PCR quantitative en temps réel et Western Blot, et les taux de naissance et le poids des souris ont été évalués.
3. Analyse des composants synaptiques et des protéines : Les fractions totales, synaptiques et de densité post-synaptique (PSD) de l’hippocampe ont été purifiées et analysées, confirmant l’absence de ABHD6 et que son knockout n’affecte pas la composition des protéines synaptiques principales ni la structure ultrasynaptique.
4. Enregistrement de la transmission et de la plasticité synaptiques : La proportion AMPA/NMDA et d’autres expériences de transmission et plasticité synaptiques ont été réalisées dans la voie Shaffer collatérale (SC) de l’hippocampe des souris ABHD6KO et de type sauvage (WT).
5. Expériences d’endocytose des AMPAR : Le niveau des AMPAR à la surface a été évalué en utilisant l’immunomarquage quantitatif et la biotinylation des protéines membranaires, afin d’étudier l’impact d’ABHD6 sur l’expression et l’endocytose des AMPAR à la surface.
6. Tests comportementaux sur l’apprentissage et la mémoire : Des tests comportementaux variés comme le test du trou d’évasion, le labyrinthe aquatique de Morris et le conditionnement à la peur ont été utilisés pour analyser les performances des souris ABHD6KO en matière d’apprentissage et de mémoire.

b) Détails des résultats de l’étude

1. Augmentation de la réponse synaptique de base médiée par les AMPAR et de l’expression des AMPAR à la surface post-synaptique : Il a été découvert que le knockout de ABHD6 augmentait significativement la transmission synaptique médiée par les AMPAR dans les neurones hippocampiques.
2. Altération de la LTD hippocampique : La LTD induite par stimulation à basse fréquence (LFS) est réduite significativement chez les souris ABHD6KO, tandis que la LTD dépendante de mGluR5 induite par DHPG ne montre aucun changement.
3. Altération de la réduction synaptique homéostatique : Dans la réduction synaptique homéostatique induite par une haute activité, les souris ABHD6KO ne pouvaient pas réduire l’amplitude des miniEPSCs comme les souris WT, indiquant un rôle clé de ABHD6 dans ce processus.
4. Blocage de l’endocytose dépendante de l’activité des AMPAR : Utilisant l’endocytose des AMPAR induite par NMDA, il a été constaté que l’endocytose des AMPAR était nettement réduite chez les souris ABHD6KO. Dans le même temps, l’expérimentation de la potentialisation à long terme induite chimiquement n’a montré aucun changement notable, démontrant l’importance d’ABHD6 dans l’endocytose des AMPAR indépendamment de son activité hydrolase.

c) Conclusion et valeur de l’étude

Conclusion : En tant que facteur régulateur clé de l’endocytose des AMPAR, ABHD6 joue un rôle crucial dans la plasticité synaptique et la flexibilité de l’apprentissage par la régulation de la LTD et de la réduction synaptique. Sa fonction de régulation de l’endocytose des AMPAR est indépendante de son activité hydrolase.

Valeur scientifique : Cette découverte dévoile un nouveau mécanisme d’action de ABHD6 dans les neurones, offrant une nouvelle perspective pour la compréhension des mécanismes de régulation des récepteurs AMPA. Valeur appliquée : Cette étude offre une nouvelle cible potentielle pour le traitement des maladies neurodégénératives.

d) Points forts de l’étude

1. Nouveau facteur régulateur découvert : Révélation de l’importance de ABHD6 dans l’endocytose des AMPAR et la plasticité synaptique.
2. Fonction indépendante de l’activité enzymatique : La régulation de l’endocytose des AMPAR par ABHD6 est indépendante de son activité hydrolase, offrant une nouvelle perspective sur l’étude des fonctions de ABHD6.
3. Impact significatif sur la flexibilité de l’apprentissage : Les déficiences des souris ABHD6KO dans la flexibilité de l’apprentissage soulignent son importance dans les fonctions cognitives.

e) Autres informations de valeur

Cette étude démontre également que la régulation de l’endocytose des AMPAR par ABHD6 pourrait impliquer une interaction directe avec le domaine C-terminal des sous-unités des AMPAR, perturbant ou facilitant ainsi leur interaction avec d’autres protéines régulant l’endocytose. Cela fournit une base cruciale pour des recherches futures sur les mécanismes d’action de ABHD6 dans l’activité neuronale.