Les rythmes circadiens anormaux exacerbent la cardiomyopathie dilatée en réduisant la force mécanique ventriculaire

La cardiomyopathie dilatée (Dilated Cardiomyopathy, DCM) est une maladie cardiaque caractérisée par une dilatation ventriculaire et une dysfonction systolique, et constitue l’une des principales indications de transplantation cardiaque dans le monde. Les causes de la DCM sont complexes, incluant des facteurs génétiques, des infections, des médicaments, des toxines et des troubles endocriniens. En raison de l’hétérogénéité de son étiologie, une intervention précoce et précise devient très difficile. Le rythme circadien (Circadian Rhythm) est un rythme physiologique interne qui régule la contraction cardiaque, le métabolisme, l’électrophysiologie et le contrôle neurohumoral. Un rythme circadien anormal (Abnormal Circadian Rhythm, ACR) a été identifié comme un facteur de risque d’insuffisance cardiaque (Heart Failure, HF) et d’arythmies. Cependant, le rôle spécifique de l’ACR dans le développement de la DCM n’a pas encore été approfondi dans les échantillons cliniques.

L’apnée du sommeil (Sleep Apnea, SA) est la maladie la plus couramment associée à l’ACR. Les patients atteints de SA souffrent généralement d’hypoxie nocturne et d’une détérioration de la qualité du sommeil, ce qui peut entraîner une perturbation du rythme circadien. Bien que la SA ait été liée aux arythmies et à l’hypertension, son impact spécifique sur la DCM n’a pas été suffisamment étudié. Par conséquent, cette étude vise à explorer l’effet de l’ACR liée à la SA sur la DCM et ses mécanismes cellulaires sous-jacents, en utilisant des échantillons cliniques et des techniques de séquençage unicellulaire.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Hao Jia, Hao Cui et leur équipe du département de chirurgie cardiaque de l’hôpital Fuwai de l’Académie chinoise des sciences médicales, et publié en ligne le 13 septembre 2024 dans la revue Cardiovascular Research. Cette étude a été financée par la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine.

Processus et résultats de la recherche

1. Conception de l’étude et collecte d’échantillons

Cette étude comprend une cohorte de dérivation (n=105) et une cohorte de validation (n=65). Tous les patients étaient des patients DCM ayant subi une transplantation cardiaque. Selon les critères de diagnostic de la SA, les patients ont été divisés en groupes SA et non-SA. De plus, 6 échantillons de cœurs sains ont été inclus comme témoins de base.

2. Analyse de l’expression des gènes circadiens

À l’aide de la technique RT-qPCR, les chercheurs ont mesuré les niveaux d’expression de 4 gènes circadiens clés (NR1D1, NR1D2, ARNTL et CLOCK) dans les échantillons cardiaques des patients DCM. Les résultats ont montré que l’amplitude de l’expression des gènes circadiens était significativement réduite chez les patients du groupe SA, en particulier le matin. De plus, l’expression des gènes NR1D1 et ARNTL dans le groupe SA présentait un déphasage.

3. Séquençage d’ARN nucléaire unicellulaire (snRNA-seq)

Les chercheurs ont effectué un séquençage d’ARN nucléaire unicellulaire sur 16 échantillons cardiaques de patients DCM pour explorer l’effet de l’ACR sur le transcriptome des cellules cardiaques. Grâce à un clustering non biaisé et à une analyse UMAP, les chercheurs ont classé 167 708 noyaux cellulaires en 10 groupes principaux, incluant les cardiomyocytes (CM), les fibroblastes (Fib), les cellules endothéliales (Endo) et les péricytes (Peri), entre autres. Les résultats ont montré que les cellules cardiaques des patients du groupe ACR avaient perdu le modèle de transcription spécifique du matin, en particulier dans les cellules CM et Fib.

4. Changements phénotypiques des cardiomyocytes

En analysant 44 386 cellules CM, les chercheurs ont découvert que l’organisation du cytosquelette d’actine (Actin Cytoskeleton Organization) était perturbée dans les cellules CM des patients du groupe ACR, entraînant une aggravation de l’hypertrophie cellulaire. De plus, l’activité métabolique des acides gras était réduite dans les cellules CM des patients du groupe ACR, ce qui est étroitement lié à la progression pathologique de la DCM.

5. Changements phénotypiques des fibroblastes

En analysant 36 985 cellules Fib, les chercheurs ont constaté que la proportion de fibroblastes activés (Activated Fib) était significativement réduite chez les patients du groupe ACR, entraînant une diminution du degré de fibrose cardiaque. La fibrose est un composant important du remodelage cardiaque, et sa réduction pourrait entraîner une diminution de la résistance structurelle de la paroi ventriculaire gauche.

6. Coloration pathologique et expériences mécaniques

Grâce à la coloration immunofluorescente et à des expériences de microscopie à force atomique (AFM), les chercheurs ont validé les résultats du snRNA-seq. Les résultats ont montré que l’organisation du cytosquelette d’actine était perturbée dans les cellules CM des patients du groupe ACR, avec une réduction significative de la résistance mécanique cellulaire. De plus, le degré de fibrose cardiaque était significativement plus faible dans le groupe SA que dans le groupe non-SA.

7. Analyse des souris knockout REV-ERBα/β

En analysant les données RNA-seq de souris knockout REV-ERBα/β, les chercheurs ont découvert que l’expression des gènes liés à l’organisation du cytosquelette d’actine et à la fibrose était significativement réduite dans les tissus cardiaques de ces souris, ce qui corrobore les découvertes dans les échantillons humains.

Conclusion et signification

Cette étude a révélé que l’ACR liée à la SA exacerbe la progression pathologique de la DCM en perturbant l’organisation du cytosquelette d’actine des cardiomyocytes et en réduisant l’activation des fibroblastes, ce qui entraîne une diminution de la résistance structurelle de la paroi ventriculaire gauche. Cette découverte offre de nouvelles perspectives sur l’étiologie de la DCM et fournit des cibles potentielles pour un traitement précis.

Points forts de la recherche

1. Première confirmation de l’impact de l’ACR liée à la SA sur la DCM dans des échantillons cliniques : Grâce à la technique RT-qPCR et au séquençage unicellulaire, les chercheurs ont confirmé pour la première fois l’association entre l’ACR liée à la SA et le remodelage cardiaque chez les patients DCM.
2. Mise en lumière des mécanismes cellulaires par lesquels l’ACR affecte la DCM : L’étude a révélé que l’ACR perturbe l’organisation du cytosquelette d’actine des cardiomyocytes et réduit l’activation des fibroblastes, entraînant une diminution de la résistance structurelle de la paroi ventriculaire gauche.
3. Nouvelles perspectives pour le traitement précis de la DCM : L’étude suggère de rétablir le modèle d’expression des gènes circadiens ou d’augmenter la résistance mécanique de la paroi ventriculaire gauche pour traiter la DCM liée à l’ACR.

Perspectives futures

Bien que cette étude ait mis en lumière l’impact de l’ACR sur la DCM et ses mécanismes cellulaires sous-jacents, certaines questions nécessitent des recherches supplémentaires. Par exemple, les études futures pourraient explorer si la dilatation ventriculaire gauche des patients DCM est inhibée après la correction de la SA et de l’ACR. De plus, les chercheurs prévoient de mener une étude prospective pour observer les résultats cliniques d’une ventilation en pression positive continue à long terme chez les patients DCM.

Ce rapport détaille l’étude publiée dans la revue Cardiovascular Research sur l’exacerbation de la cardiomyopathie dilatée par un rythme circadien anormal. En utilisant des échantillons cliniques et des techniques de séquençage unicellulaire, les chercheurs ont mis en lumière l’impact de l’ACR liée à la SA sur la DCM et ses mécanismes cellulaires sous-jacents, offrant de nouvelles perspectives pour un traitement précis de la DCM.