Cibler les cellules pathologiques avec des médicaments sénolytiques réduit les crises dans l'épilepsie liée à mTOR du développement neurologique
Voici un rapport d’étude sur la dysplasie corticale focale de type II (DCF II). Les auteurs ont tenté d’étudier le phénomène de sénescence cellulaire présent dans le DCF II et si le ciblage de ces cellules vieillissantes pourrait atténuer les crises d’épilepsie.
Introduction: La DCF II est une malformation corticale fréquente responsable de l’épilepsie infantile et des retards de développement. Elle est causée par des mutations somatiques mosaïques dans les gènes de la voie PI3K-AKT-mTOR (tels que AKT3, DEPDC5, mTOR, PIK3CA, etc.). Ces mutations entraînent une activation excessive de la voie mTOR dans certains neurones, formant des neurones dysmorphiques géants (DNs) et des cellules ballon (BCs) dispersés dans le cortex normal. Le DCF II est généralement réfractaire aux médicaments antiépileptiques et nécessite une chirurgie d’exérèse. Élucider les mécanismes moléculaires des DNs et des BCs et leur lien avec l’activité épileptique est crucial pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
Processus de recherche: 1. L’activité électrique extracellulaire des tissus corticaux de deux patients DCF II a été enregistrée à l’aide de micro-réseaux d’électrodes. Des régions présentant des décharges de type épileptique (interictal-like discharges, IILDs) et une activité multi-unitaire (multi-unit activity, MUA) ont été observées, et la densité des DNs était corrélée positivement avec ces régions.
Dans 22 cas de DCF II et 13 tissus de contrôle, les DNs et les BCs présentaient un phénotype de sénescence cellulaire (marqué par SA-β-gal, p53, p16, etc.), contrairement aux neurones normaux et aux tissus de contrôle.
Dans un modèle murin depdc5 KO, les neurones présentaient également un phénotype de sénescence, avec une activation de la voie mTOR et un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP).
Dans un modèle de souris mosaïque mtorS2215F, le traitement pendant 9 jours avec le médicament anti-vieillissement dasatinib/quercétine (D/Q) a réduit d’environ 70% les DNs et diminué la fréquence des crises d’épilepsie, qui est restée faible 1 mois après l’arrêt du traitement.
D/Q n’a pas montré d’effets indésirables chez les souris de type sauvage et n’a pas présenté d’activité antiépileptique dans un modèle d’épilepsie induite par le pentylènetétrazole, suggérant que son effet thérapeutique cible les cellules vieillissantes.
Résumé de l’importance: Cette étude est la première à découvrir le phénotype de sénescence cellulaire des DNs et des BCs dans le DCF II, et à les relier à l’activité épileptique. L’utilisation d’un médicament anti-vieillissement comme D/Q permet d’éliminer sélectivement ces cellules pathologiques vieillissantes et de réduire les crises d’épilepsie, ouvrant ainsi une nouvelle approche thérapeutique de précision pour les épilepsies liées à la voie mTOR. Comme le DCF II est une maladie mosaïque, la thérapie anti-vieillissement pourrait devenir une approche “ultra-précise”. Cette étude fournit de nouvelles perspectives pour le traitement ciblé des maladies liées à la voie mTOR.
Combinant électrophysiologie cellulaire, pathologie moléculaire, modèles animaux génétiques et interventions médicamenteuses, cette étude a une importance théorique majeure et des perspectives d’application clinique prometteuses.