Cibler ESM1 via SOX4 favorise la progression de l'hémangiome infantile par la voie de signalisation PI3K/AKT

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hémangiome infantile CD31+ HEMECs SOX4 prolifération angiogenèse

L’hémangiome infantile (Infantile Hemangioma, IH) est la tumeur vasculaire bénigne la plus fréquente chez les enfants, avec une incidence d’environ 4 à 10 %. Bien que la plupart des cas d’IH régressent spontanément, certains peuvent entraîner une hyperpigmentation permanente, une accumulation de tissu fibreux et des cicatrices, affectant l’apparence et la qualité de vie des enfants. De plus, certains cas d’IH peuvent être accompagnés de saignements, de douleurs, d’infections et d’ulcères, voire entraîner une insuffisance organique, des troubles visuels, une limitation de la mobilité articulaire, des difficultés respiratoires et d’autres complications graves. Par conséquent, une étude approfondie des mécanismes pathogéniques de l’IH et la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques revêtent une importance clinique significative.

SOX4 est un membre de la famille des gènes SOX, jouant un rôle crucial en tant que facteur de transcription dans l’angiogenèse tumorale. Des études ont montré que SOX4 est surexprimé dans de nombreuses tumeurs malignes et favorise la progression tumorale en régulant des voies de signalisation telles que PI3K/AKT. Cependant, le mécanisme d’action de SOX4 dans l’IH n’est pas encore complètement élucidé. Par conséquent, cette étude vise à explorer la fonction de SOX4 dans le développement de l’IH et son mécanisme sous-jacent, afin de fournir de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de l’IH.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Yanan Li, Meng Kong, Tong Qiu et Yi Ji, l’équipe de recherche provenant du Département de Chirurgie Pédiatrique Oncologique de l’Hôpital de l’Ouest de l’Université du Sichuan et du Département de Chirurgie Pédiatrique de l’Hôpital pour Enfants affilié à l’Université du Shandong. L’article a été publié le 9 octobre 2024 dans la revue Precision Clinical Medicine, avec un DOI de 10.1093/pcmedi/pbae026.

Processus et résultats de la recherche

1. Expression et fonction de SOX4 dans les tissus d’IH

L’équipe de recherche a d’abord utilisé le séquençage d’ARN (RNA-seq) pour cribler les facteurs de transcription dans les microtumeurs d’IH, découvrant que SOX4 est étroitement lié à l’IH, et a validé cette découverte dans les tissus d’IH. Les résultats ont montré que SOX4 est fortement exprimé dans les tissus d’IH, en particulier dans les tissus d’IH en phase proliférative, où ses niveaux d’ARNm et de protéines sont significativement plus élevés que dans les tissus en phase involutive. Les expériences d’immunohistochimie (IHC) et d’immunofluorescence (IF) ont en outre confirmé que SOX4 est principalement localisé dans le noyau, avec une expression plus forte dans les tissus d’IH en phase proliférative.

Ensuite, l’équipe de recherche a étudié l’effet de SOX4 sur le comportement biologique des cellules endothéliales dérivées de l’hémangiome CD31+ (HemECs) par des expériences in vitro. Les expériences ont montré que SOX4 favorise la prolifération, la migration et l’angiogenèse des HemECs. De plus, l’analyse RNA-seq a révélé que la molécule spécifique des cellules endothéliales 1 (Endothelial Cell-Specific Molecule 1, ESM1) est un gène cible en aval de SOX4 dans les HemECs à faible expression de SOX4. À travers des expériences sur des microtumeurs 3D et des modèles animaux, l’équipe de recherche a en outre confirmé le rôle indépendant de SOX4 et d’ESM1 dans la promotion de la progression tumorale.

2. Régulation de l’expression d’ESM1 par SOX4 via la voie de signalisation PI3K/AKT

L’équipe de recherche a confirmé la liaison directe de SOX4 avec la région promotrice d’ESM1 par prédiction de base de données et expériences de séquençage d’immunoprécipitation de la chromatine (ChIP-seq). Les expériences ont montré que SOX4 active la voie de signalisation PI3K/AKT en se liant au promoteur d’ESM1, favorisant ainsi la migration et les comportements angiogéniques des HemECs. De plus, l’activation de la voie PI3K/AKT a régulé à la hausse l’expression du marqueur biologique de l’IH, GLUT-1, augmentant la prolifération cellulaire et conduisant finalement à la progression de l’IH.

3. Rôle d’ESM1 dans la progression de l’IH

L’équipe de recherche a en outre étudié le rôle d’ESM1 dans la progression de l’IH. Les résultats ont montré que l’expression d’ESM1 dans les tissus d’IH en phase proliférative est significativement plus élevée que dans les tissus en phase involutive, et qu’elle est positivement corrélée à l’expression de SOX4. En transfectant des siRNA d’ESM1 et des plasmides de surexpression, l’équipe de recherche a découvert que la faible expression d’ESM1 inhibe significativement la prolifération, la migration et l’angiogenèse des HemECs, tandis que la surexpression d’ESM1 favorise ces comportements biologiques. De plus, ESM1 a promu la progression de l’IH en activant la voie de signalisation PI3K/AKT.

4. Rôle de l’axe SOX4-ESM1 dans la progression de l’IH

Pour valider davantage le rôle de l’axe SOX4-ESM1 dans la progression de l’IH, l’équipe de recherche a découvert dans des expériences de formation de tumeurs sous-cutanées chez des souris nues que la faible expression de SOX4 inhibe significativement la croissance tumorale, tandis que la surexpression d’ESM1 favorise la croissance tumorale. Parallèlement, la faible expression de SOX4 combinée à la surexpression d’ESM1 a partiellement restauré la croissance tumorale. L’analyse immunohistochimique a montré que la densité microvasculaire (MVD) dans les tissus tumoraux du groupe à faible expression de SOX4 est significativement réduite, tandis qu’elle est significativement augmentée dans le groupe de surexpression d’ESM1. Ces résultats indiquent que SOX4 favorise la progression de l’IH en régulant l’expression d’ESM1.

Conclusion et signification

Cette étude a révélé que SOX4 joue un rôle clé dans la progression de l’IH, et que l’axe SOX4/ESM1 pourrait servir de nouveau biomarqueur et cible thérapeutique potentielle pour l’IH. La recherche a mis en lumière le mécanisme moléculaire par lequel SOX4 active la voie de signalisation PI3K/AKT, régule l’expression d’ESM1 et favorise ainsi l’angiogenèse et la progression tumorale de l’IH. Cette découverte offre de nouvelles perspectives et cibles pour le traitement de l’IH, avec une valeur scientifique et clinique significative.

Points forts de la recherche

  1. Surexpression de SOX4 dans l’IH : L’étude a confirmé pour la première fois que SOX4 est fortement exprimé dans les tissus d’IH, en particulier en phase proliférative, suggérant son rôle important dans la progression de l’IH.
  2. Découverte de l’axe SOX4-ESM1 : L’étude a révélé que SOX4 régule l’expression d’ESM1, activant la voie de signalisation PI3K/AKT et favorisant la progression de l’IH.
  3. Proposition de nouvelles cibles thérapeutiques : L’axe SOX4/ESM1 en tant que cible thérapeutique potentielle pour l’IH ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement de l’IH.

Autres informations utiles

Cette étude a également révélé une boucle de rétroaction positive entre ESM1 et le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A), où VEGF-A stimule l’expression d’ESM1 via la phosphorylation et l’activation du récepteur 2 du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR2), tandis qu’ESM1 augmente la biodisponibilité de VEGF-A et sa signalisation médiée en remplaçant la fibronectine liée à VEGF-A. Cette découverte offre une nouvelle stratégie pour inhiber l’angiogenèse, et à l’avenir, il pourrait être possible de contrôler la progression de l’IH en ciblant ESM1.

Directions futures de recherche

Bien que cette étude ait fait des progrès significatifs, certaines limitations subsistent. Par exemple, les données cliniques et les échantillons proviennent d’un seul centre, et la taille de l’échantillon est relativement petite. Les recherches futures élargiront la taille de l’échantillon et exploreront l’impact des médicaments liés à l’axe SOX4-ESM1 (tels que les inhibiteurs) sur la progression de l’IH. De plus, l’intégration de nouvelles technologies telles que l’édition génique et la bio-impression pourrait fournir de nouvelles idées et outils pour le traitement ciblé de l’axe SOX4-ESM1.