Caractéristiques EMT améliorées et association avec un mauvais microenvironnement tumoral, l’angiogenèse et un pronostic défavorable dans le cancer gastrique

Contexte académique

La transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) est un mécanisme extrêmement important qui favorise la métastase des cellules cancéreuses. Cependant, malgré son importance évidente, la signification clinique de l’EMT chez les patients atteints de cancer gastrique (Gastric Carcinoma, GC) n’est pas encore clairement définie. Cette étude vise à explorer la corrélation clinique des caractéristiques EMT chez les patients atteints de cancer gastrique en analysant les données transcriptomiques à grande échelle des patients, en particulier leur association avec le pronostic des patients, le microenvironnement tumoral, l’angiogenèse et d’autres aspects.

Source de l’étude

Cette étude a été écrite par Masanori Oshi et al., les auteurs provenant de plusieurs institutions telles que le département de chirurgie gastro-intestinale de l’école de médecine de l’Université de la Ville de Yokohama et le Centre de cancer Roswell Park. Elle a été publiée en 2024 dans la revue “Cancer Gene Therapy”.

Méthodologie de l’étude

Ensemble de données des patients

Deux cohortes de grande envergure de patients atteints de cancer gastrique ont été sélectionnées pour cette étude : la cohorte TCGA (The Cancer Genome Atlas) comprenant 375 patients et la cohorte GSE84437 comprenant 432 patients. Les données d’expression des ARNm et les données clinico-pathologiques de ces patients ont été obtenues respectivement à partir du portail de données GDC et du référentiel GEO. Les données ont été transformées en log2.

Scoring EMT

Pour évaluer le niveau amélioré d’EMT, nous avons utilisé l’analyse de variation de l’ensemble des gènes (GSVA), en utilisant l’ensemble de gènes “hallmark_epithelial_mesenchymal_transition” de la base de données Molecular Signatures Database (MSigDB). Ce score comprend 200 gènes associés à l’EMT (voir tableau S2 en supplément). Basé sur le profil d’expression des gènes de l’échantillon et l’ensemble de gènes donné, la méthode GSVA calcule le score d’enrichissement GSVA pour chaque échantillon.

Analyse des fonctions biologiques

Pour explorer les différences de fonctions biologiques entre les groupes de cancer gastrique à faible et à haut taux d’EMT, nous avons utilisé l’analyse d’enrichissement de gènes (GSEA) pour analyser les ensembles de gènes de référence dans l’ensemble de données MSigDB, afin d’identifier l’état d’enrichissement de chaque ensemble de gènes, avec un seuil de signification statistique fixé à FDR < 0,25.

Analyse du microenvironnement tumoral

L’algorithme xCell a été utilisé pour inférer les scores d’infiltration pour 64 types de cellules immunitaires et stromales, et les scores d’enrichissement des types de cellules ont été calculés pour chaque échantillon à l’aide de la méthode d’enrichissement.

Analyse statistique

Les analyses statistiques ont été effectuées utilisant le logiciel R. Les comparaisons entre les groupes ont été réalisées avec les tests de Kruskal-Wallis et de Mann-Whitney U, et les analyses de survie ont été réalisées avec le test de log-rank et la régression des risques proportionnels de Cox.

Résultats de l’étude

Relation entre le score EMT et le taux de survie des patients

L’activité EMT a été évaluée en utilisant la méthode GSVA basée sur l’expression des ARNm de 200 gènes associés à l’EMT. Les résultats montrent que les patients atteints de cancer gastrique avec des scores EMT élevés présentent une survie spécifique à la maladie (DSS) et une survie globale (OS) significativement plus faibles dans les cohortes TCGA et GSE84437. Comparé aux niveaux d’expression des principaux gènes associés à l’EMT (tels que CDH1, CDH2, VIM et FN1), le score EMT a montré un potentiel prédictif plus fort.

Relation entre le score EMT et le taux de survie dans différents types de cancer

Après analyse des cohortes TCGA de plusieurs types de cancer, il a été constaté que bien que le niveau de score EMT ne présente pas de différence significative entre différents types de cancer, le score EMT est significativement associé au taux de survie des patients atteints de cancer gastrique, alors qu’aucune association n’a été observée dans d’autres types de cancer.

Relation entre le score EMT et l’invasion tumorale

L’étude a révélé que le score EMT est significativement plus élevé dans les diagnostics pathologiques agressifs (tels que les types mucineux et diffus) et est significativement corrélé avec la progression du cancer gastrique (y compris le stade AJCC et la profondeur d’invasion).

Score EMT en tant que biomarqueur indépendant de pronostic

L’analyse de régression de Cox univariée et multivariée a révélé que le score EMT est un indicateur de pronostic indépendant, indépendant d’autres facteurs cliniques (tels que l’âge, les catégories T et N de l’AJCC).

Relation entre le score EMT et le microenvironnement immunitaire

Les cancers gastriques avec des scores EMT élevés montrent une diminution de l’infiltration des cellules T de type 1 auxiliaires (Th1), ainsi qu’une augmentation de l’infiltration des cellules dendritiques et des macrophages M1. En même temps, le groupe à haut score EMT montre une abondance élevée de récepteurs de cellules T (TCR) et un score d’infiltration des lymphocytes, mais aucune différence significative avec la réponse à l’interféron-gamma (IFN-γ).

Relation inverse entre le score EMT et les signaux de prolifération cellulaire

Les cancers gastriques avec des scores EMT élevés présentent des scores de mutation silencieuse et non silencieuse et de modification de fragments plus faibles, ainsi que des scores d’infiltration des cellules stromales élevés. Cela suggère que les cancers gastriques avec des scores EMT élevés pourraient avoir des signaux de prolifération cellulaire plus faibles, ce qui pourrait affecter la survie des patients.

Association entre le score EMT et plusieurs ensembles de gènes oncogènes

L’analyse GSEA a montré que les cancers gastriques à score EMT élevé sont significativement enrichis en plusieurs ensembles de gènes oncogènes, tels que l’angiogenèse, la jonction au sommet, l’apoptose, la coagulation, l’hypoxie, la signalisation Kras augmentée, la myogenèse et la signalisation TGF-β.

Discussion et conclusions

Cette étude montre l’association significative de l’EMT dans le cancer gastrique, et les cancers gastriques avec des caractéristiques EMT élevées ont tendance à être associés à une plus grande agressivité clinique et à un pronostic plus défavorable. L’intercorrélation entre l’EMT et divers pathways de signaux oncogènes tels que l’angiogenèse, l’hypoxie et la signalisation TGF-β démontre sa complexité et son rôle dans la progression du cancer. En outre, l’évaluation des caractéristiques EMT dans toute la tumeur peut révéler une signification clinique accrue, suggérant que l’EMT peut jouer un rôle important dans le pronostic des patients atteints de cancer gastrique.

Signification et valeur de l’étude

Cette étude met en évidence le rôle crucial de l’EMT dans le cancer gastrique, en particulier dans le pronostic des patients et le microenvironnement tumoral. En comprenant plus complètement les caractéristiques EMT, nous pourrions potentiellement développer des thérapies plus efficaces pour inhiber les métastases du cancer et améliorer la survie des patients à l’avenir.