Cibler les cellules souches de la leucémie myéloïde aiguë par perturbation du calcium mitochondrial
Ceci est un rapport académique sur une étude des cellules souches de la leucémie myéloïde aiguë (LMA). Cette étude a découvert que le traitement au venetoclax ciblant la protéine BCL-2 induit des variations différentes des signaux calciques mitochondriaux dans les cellules souches de la LMA sensibles et résistantes aux médicaments, affectant ainsi leur métabolisme oxydatif phosphorylant et leur survie.
Cette recherche vise à explorer le mécanisme d’action du traitement au venetoclax dans les cellules souches de la LMA. Des études antérieures ont révélé que le venetoclax peut cibler les cellules souches de la LMA sensibles au métabolisme oxydatif phosphorylant, mais le métabolisme des cellules résistantes n’est pas affecté. Il est connu que la protéine BCL-2 régule la dynamique des ions calciques intracellulaires, les auteurs ont donc émis l’hypothèse que les signaux calciques pourraient être liés à la réponse au traitement au venetoclax.
Processus de recherche:
Grâce à l’analyse transcriptomique, il a été constaté que la voie des signaux médiés par le calcium est significativement augmentée dans les cellules de la LMA résistantes.
Utilisant le séquençage transcriptomique unicellulaire, il a été découvert que la voie des signaux médiés par le calcium est augmentée dans plusieurs sous-groupes cellulaires (primitives, monocytaires, promyélocytes) chez des patients résistants.
Il a été mesuré que, par rapport aux échantillons sensibles, le niveau de calcium mitochondrial de base est significativement augmenté dans les cellules souches de la LMA résistantes.
Dans les échantillons sensibles de la LMA, un traitement à court terme au venetoclax peut provoquer une surcharge de calcium mitochondrial et une diminution des niveaux de la protéine SERCA, inhibant ainsi la phosphorylation oxydative. Cet effet peut être reproduit par un inhibiteur de SERCA.
En revanche, dans les cellules de la LMA résistantes, le venetoclax ne provoque pas les changements de signal calcique susmentionnés. Au lieu de cela, elles montrent une expression plus élevée de la protéine MCU et une dépendance au calcium mitochondrial.
Le ciblage de MCU (transporteur unitaire de calcium mitochondrial) peut inhiber la phosphorylation oxydative et la capacité de formation de colonies des cellules souches de la LMA résistantes.
Un médicament de chimiothérapie déjà commercialisé, la mitoxantrone, à une dose faible, peut inhiber le MCU, éliminant ainsi spécifiquement les cellules souches de la LMA résistantes.
Dans un modèle xénogreffe murin, un prétraitement à la mitoxantrone peut inhiber la capacité de semis des cellules résistantes de la LMA.
Résumé:
Cette étude démontre que le venetoclax régule différemment les signaux calciques des cellules souches de la LMA sensibles et résistantes, et révèle l’importance clé de la dynamique calcique mitochondriale dans la régulation du métabolisme et de la survie des cellules souches de la LMA. Les stratégies ciblant le MCU (comme la mitoxantrone) pourraient devenir une méthode potentielle pour traiter les LMA résistantes au venetoclax.
Personnes et institutions:
Les travaux de recherche ont été réalisés par l’équipe de Craig T. Jordan à l’École de Médecine de l’Université du Colorado Anschutz. Craig T. Jordan est l’auteur correspondant. Les autres auteurs importants incluent Anagha Inguva Sheth, Mark J Althoff, Hunter Tolison, et al.
Importance:
Clarifie le mécanisme par lequel la dynamique des ions calciques régule le métabolisme et la survie des cellules souches de la LMA.
Découvre que les cellules souches de la LMA résistantes ont une dépendance particulière au calcium mitochondrial, fournissant une nouvelle cible pour traiter la résistance au venetoclax.
Suggère que la mitoxantrone, un médicament commercialisé à dose faible, pourrait être utilisée comme solution auxiliaire pour traiter les LMA résistantes au venetoclax.
Offre de nouvelles perspectives pour un traitement individualisé et précis de la LMA.