CD36 atténue les lésions de la matière blanche après un traumatisme crânien en régulant la polarisation des cellules microgliales via la voie de signalisation TRAF5-MAPK

Contexte de l’étude

Le traumatisme crânien endommage non seulement la matière grise, mais entraîne également des lésions graves de la matière blanche. Les lésions de la matière blanche provoquent une perte massive des oligodendrocytes, ce qui perturbe la formation et le maintien de la myéline, ainsi que le métabolisme axonal et la plasticité neuronale, conduisant finalement à des déficiences neurologiques sévères. Actuellement, la recherche se concentre en grande partie sur le traitement des lésions de la matière grise, tandis que les études sur les lésions de la matière blanche sont relativement rares, ce qui pourrait expliquer en partie les résultats cliniques médiocres. La réponse inflammatoire est le principal processus pathologique de la lésion secondaire après un traumatisme crânien, dans lequel les cellules microgliales activées jouent un rôle clé. L’activation des cellules microgliales s’accompagne d’une polarisation phénotypique, qui peut être classée en deux principaux phénotypes : pro-inflammatoire et anti-inflammatoire. Les cellules microgliales du phénotype pro-inflammatoire libèrent une grande quantité de facteurs inflammatoires aggravant les lésions neuronales; à l’inverse, les cellules microgliales du phénotype anti-inflammatoire favorisent la réparation neuronale. Par conséquent, la régulation de la polarisation des cellules microgliales pourrait représenter une nouvelle stratégie potentielle pour traiter les lésions de la matière blanche.

Le récepteur CD36 joue un rôle important dans de nombreuses maladies du système nerveux central, mais son mécanisme d’action dans les lésions de la matière blanche induites par un traumatisme crânien et la polarisation des cellules microgliales reste incertain. Cette étude vise à éclaircir le rôle fonctionnel de CD36 dans la régulation de la polarisation des cellules microgliales et les lésions de la matière blanche, ainsi que ses mécanismes moléculaires.

Méthodes de recherche

Cette étude a établi un modèle de contusion corticale contrôlée (CCI) chez la souris, et a utilisé des techniques telles que Western blot, qPCR et immunofluorescence pour détecter les modes d’expression spatio-temporelle de CD36 après un traumatisme crânien. La gravité des lésions de la matière blanche a été évaluée par microscopie électronique à transmission et coloration luxol fast blue. Une analyse transcriptomique et bioinformatique a été appliquée pour élucider les mécanismes moléculaires de la protection contre les lésions de la matière blanche induite par la régulation à la baisse de CD36. La polarisation des cellules microgliales a été évaluée par Western blot, qPCR et immunofluorescence. In vitro et in vivo, des siRNA ciblant CD36 et TRAF5 ou des inhibiteurs de petites molécules de la voie MAPK ont été utilisés pour explorer le rôle de la voie CD36-TRAF5-MAPK dans la régulation de la polarisation des cellules microgliales et les lésions de la matière blanche. Enfin, un système de co-culture de cellules bv2 et d’oligodendrocytes a été utilisé pour vérifier l’impact de la régulation de la polarisation des cellules microgliales par CD36 sur les lésions des oligodendrocytes.

Résultats principaux

1. L’expression de CD36 atteint son pic au 7ème jour après le traumatisme crânien, principalement localisée dans les astrocytes et les cellules microgliales.

2. La suppression du gène CD36 réduit la perte de myéline et les lésions des oligodendrocytes, améliorant ainsi les déficiences fonctionnelles neurologiques chez la souris après un traumatisme crânien.

3. L’analyse transcriptomique a révélé que les gènes différentiellement exprimés après la suppression de CD36 étaient principalement enrichis dans des processus biologiques liés à l’activation des cellules microgliales, la régulation de l’inflammation neuronale, et la voie de signalisation TNF.

4. La suppression de CD36 inhibe la polarisation des cellules microgliales vers un phénotype pro-inflammatoire et augmente le phénotype anti-inflammatoire, un mécanisme corrélé à l’inhibition de la voie de signalisation en aval TRAF5-MAPK.

5. L’inhibition de TRAF5 ou de la p38 MAPK peut imiter les effets anti-inflammatoires produits par la suppression de CD36.

6. Dans le système de co-culture, le surnageant des cellules bv2 avec CD36 réduit les lésions des oligodendrocytes induites par hypoxie et hypoglycémie, augmentant leur taux de survie et leur capacité de différenciation.

Signification de l’étude

Cette étude est la première à éclaircir le rôle clé et les mécanismes moléculaires du récepteur CD36 dans les lésions de la matière blanche après un traumatisme crânien. CD36 régule la polarisation des cellules microgliales via la voie de signalisation TRAF5-MAPK, inhibant le phénotype pro-inflammatoire tout en favorisant le phénotype anti-inflammatoire, atténuant ainsi les lésions de la matière blanche. Ces découvertes enrichissent notre compréhension de la physiopathologie du traumatisme crânien et offrent une nouvelle cible potentielle pour la prévention et le traitement clinique des lésions de la matière blanche post-traumatique.