La hyperexcitabilité neuronale induite par la mutation NF1 stimule la croissance du gliome optique murin et peut être ciblée par le traitement avec la lamotrigine

Titre: Traiter les gliomes de la voie optique de bas grade en inhibant l’activité neuronale

Introduction: Le gliome de la voie optique (optic pathway glioma, OPG) est un gliome de bas grade fréquent chez les enfants atteints de neurofibromatose de type 1 (NF1). La NF1 est un syndrome tumoral neurologique courant avec une incidence d’environ ¹⁄₃₀₀₀. Bien que de bas grade, l’OPG peut entraîner des complications graves comme une perte de vision, affectant gravement la qualité de vie des enfants atteints. Les principaux traitements actuels, comme la chimiothérapie et les thérapies ciblées, ont une efficacité limitée et des effets secondaires. Cette étude a découvert que la mutation NF1 entraîne une hyperexcitabilité des cellules ganglionnaires rétiniennes (retinal ganglion cells, RGCs) et une sécrétion accrue de la protéine midkine, favorisant ainsi la croissance tumorale de l’OPG. Le médicament antiépileptique lamotrigine (LTR) inhibe l’hyperexcitabilité des RGCs, réduit l’expression de midkine et supprime la progression de l’OPG.

Source de l’article: Cette recherche a été réalisée par Corina Anastasaki et al. de l’Université Washington à Saint-Louis, et les résultats ont été publiés dans Neuro-Oncology en 2024.

Méthodes et principales découvertes:

1. Preuves du rôle essentiel et suffisant de midkine dans la croissance de l’OPG

a) L’inactivation du gène midkine chez la souris ou la réduction de son expression dans les RGCs par un vecteur viral diminue significativement la prolifération tumorale de l’OPG et l’infiltration des cellules immunitaires, sans affecter l’activité du facteur de croissance Ras.

b) L’introduction du gène midkine par un vecteur viral adéno-associé augmente les niveaux de midkine dans le nerf optique, les facteurs inflammatoires et la prolifération tumorale dans un modèle murin d’OPG.

1. Mise en évidence de l’hyperexcitabilité des RGCs et de la surexpression de midkine induites par la mutation NF1

Les chercheurs ont créé 5 modèles murins différents avec des mutations NF1. Dans les souris mutantes NF1 prédisposées à développer un OPG (groupe OPG), les RGCs présentaient une hyperexcitabilité et une surexpression de midkine. En revanche, dans les souris mutantes NF1 ne développant pas d’OPG (groupe non-OPG), l’activité des RGCs et l’expression de midkine étaient normales. Ces résultats indiquent que les différents sites de mutation NF1 déterminent les niveaux d’activité des RGCs et d’expression de midkine, influençant ainsi le risque de développer un OPG.

1. La lamotrigine inhibe spécifiquement l’expression de midkine dans les RGCs mutantes NF1

Un criblage pharmacologique sur les RGCs mutantes NF1 a révélé que la lamotrigine et l’acide valproïque ramenaient l’hyperexcitabilité et l’expression de midkine à des niveaux normaux, contrairement à d’autres antiépileptiques qui augmentaient midkine.

1. La lamotrigine inhibe durablement la croissance tumorale de l’OPG

a) L’administration de lamotrigine avant l’apparition de l’OPG (4-8 semaines) en inhibe durablement la croissance jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement, et augmente l’épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes.

b) Le traitement par la lamotrigine à 12 semaines, lorsque l’OPG est déjà formé, inhibe également la prolifération tumorale à long terme.

1. Des doses cliniques de lamotrigine inhibent efficacement la croissance de l’OPG

Un traitement de 4 semaines par la lamotrigine à des doses de 2,5-7,5 mg/kg (gamme pédiatrique) diminue les niveaux de midkine dans l’OPG, inhibe la prolifération tumorale et améliore la pathologie de la couche de fibres nerveuses rétiniennes dans différents modèles murins d’OPG.

Conclusion: Cette étude démontre que l’hyperexcitabilité des RGCs et la sécrétion de midkine induites par la mutation NF1 sont des moteurs clés du développement de l’OPG. La lamotrigine inhibe spécifiquement ce processus et supprime durablement la croissance de l’OPG, même à des doses cliniques. Ces résultats soutiennent fortement la lamotrigine comme nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour l’OPG et posent les bases pour une future translation clinique.