L’impact de la super-relaxation de la myosine du diaphragme sur le déclin de la fonction diaphragmatique chez les patients sous ventilation mécanique

Contexte

Chez les patients sous ventilation mécanique dans les unités de soins intensifs (USI), la faiblesse de la contraction diaphragmatique est un problème courant. Cela entraîne des difficultés de sevrage, augmente la mortalité et engendre des coûts économiques importants. Bien que des études sur les animaux aient montré les avantages potentiels d’interventions pharmacologiques, notre compréhension des mécanismes moléculaires reste incomplète, et il n’existe donc pas encore de traitement efficace pour améliorer la force du diaphragme chez ces patients. Les chercheurs ont constaté qu’environ 80% des patients sous ventilation mécanique en USI présentent un déclin de la fonction diaphragmatique lors du sevrage, traditionnellement attribué à l’atrophie du diaphragme. Cependant, plus de 50% des patients en USI ne présentent pas d’atrophie diaphragmatique, suggérant que d’autres facteurs pourraient être en jeu.

Présentation de la source

Cet article a été réalisé conjointement par plusieurs auteurs, dont Marloes van den berg, Zhonghua Shi, Wout J. Claassen et al., principalement affiliés à des institutions renommées telles que l’Amsterdam UMC, l’hôpital Bispebjerg et l’Université de Copenhague. L’article a été publié dans la revue “Science Translational Medicine” le 31 juillet 2024.

Processus de recherche

Pour comprendre comment la myosine en état super-relaxé (SRX) affecte la fonction des muscles respiratoires, les chercheurs ont comparé des échantillons de biopsie du diaphragme de 54 patients en USI et de 27 patients hors USI. L’étude a intégré des mesures mécaniques des fibres musculaires, des expériences de diffraction des rayons X, des tests biochimiques et des données cliniques.

Sujets de l’étude et étapes expérimentales

1. Collecte d’échantillons : Des échantillons de biopsie du diaphragme ont été prélevés chez des patients en USI et hors USI participant à l’étude.
2. Analyse ultrastructurelle et expériences de diffraction des rayons X : Détection de la surface de section transversale des fibres musculaires (CSA), des propriétés mécaniques et de l’état SRX des échantillons.
3. Tests biochimiques : Détermination des niveaux d’expression protéique et de l’état de phosphorylation dans le diaphragme par Western blot et spectrométrie de masse.
4. Expériences d’intervention pharmacologique : Les chercheurs ont restauré la force contractile des fibres diaphragmatiques in vitro en utilisant des composés activant la troponine.

Principales découvertes

1. Diminution de la force contractile des fibres musculaires : Les fibres musculaires du diaphragme des patients en USI ont montré une réduction significative de la force maximale (32μm) sous des concentrations croissantes de calcium ([Ca2+]), indiquant une altération de la force contractile.
2. Augmentation de la myosine super-relaxée : Les expériences de diffraction des rayons X et les tests biochimiques ont révélé une augmentation significative de l’état SRX de la myosine dans le diaphragme des patients en USI, entravant la liaison entre la myosine et l’actine et entraînant une réponse plus faible à l’activation par le calcium par rapport au groupe témoin.
3. Réduction de la phosphorylation des chaînes légères régulatrices de la myosine (RLC) : L’analyse par modèle linéaire mixte a montré une diminution significative de la phosphorylation des RLC dans le diaphragme des patients en USI, ce qui pourrait être la cause de l’augmentation de l’état SRX.
4. Effets de l’intervention pharmacologique : L’utilisation de deux petites molécules activant la troponine, CK-3825076 et CK-3762601, a montré une capacité à restaurer la force contractile des fibres diaphragmatiques in vitro.

Discussion

Les résultats de l’étude indiquent que l’état SRX est un mécanisme important dans le déclin de la fonction diaphragmatique induit par la ventilation mécanique. De même, la comparaison avec des échantillons et des expériences sur le muscle vaste latéral a montré que l’augmentation de l’état SRX est principalement un phénomène spécifique au diaphragme et non une manifestation musculaire générale.

Signification et valeur d’application

En révélant le mécanisme par lequel la myosine SRX contribue au déclin de la fonction diaphragmatique, l’étude fournit une base scientifique importante pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter la faiblesse diaphragmatique chez les patients en USI. Le succès des expériences d’intervention pharmacologique suggère également que de nouveaux médicaments ciblant les protéines du sarcomère pourraient efficacement augmenter la sensibilité au calcium des fibres diaphragmatiques, offrant ainsi l’espoir d’un sevrage plus facile pour les patients.

Points forts de l’étude

1. Révélation du mécanisme : Première élucidation systématique du rôle de la myosine en état SRX dans le déclin de la fonction diaphragmatique induit par la ventilation mécanique en USI.
2. Conception expérimentale complète : Combinaison de plusieurs méthodes expérimentales pour une analyse globale des informations mécaniques, biochimiques et moléculaires.
3. Forte pertinence clinique : Les résultats de l’étude ont une valeur d’application clinique directe et pourraient optimiser le processus de sevrage des patients en USI.

Conclusion

Cette étude révèle la base moléculaire de l’augmentation de la myosine super-relaxée dans le diaphragme sous ventilation mécanique et propose une nouvelle stratégie pour restaurer la force contractile du diaphragme en utilisant des composés activant la troponine. Cela fournit des preuves théoriques et expérimentales importantes pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques, offrant l’espoir de réduire la souffrance des patients en USI et le fardeau économique associé.