Protéine de liaison de l'acyl-CoA pour le traitement expérimental de l'anorexie
Introduction
Ce rapport vise à révéler les résultats de recherche récemment publiés par Hui Chen et al. dans “Science Translational Medicine”, une étude axée sur l’application de la protéine de liaison à l’acyl-coenzyme A exogène (Acyl-Coenzyme A Binding Protein, ACBP) dans l’anorexie mentale (Anorexia Nervosa).
L’anorexie mentale est un trouble alimentaire à prévalence élevée et difficile à traiter, affectant principalement les adolescents et les jeunes adultes. Les symptômes comprennent une diminution de l’appétit, une perte de poids et une augmentation de la dépense énergétique. Bien qu’il soit connu que ce trouble est associé à une diminution des niveaux de leptine, une hormone inhibitrice de l’appétit, et à une augmentation des niveaux de ghréline, une hormone stimulant l’appétit, ces facteurs régulateurs ne sont pas reconnus comme des causes. De plus, les patients atteints d’anorexie mentale présentent généralement des concentrations plasmatiques réduites d’ACBP, un ancien facteur stimulant l’appétit codé par l’inhibiteur de liaison au diazépam (Diazepam Binding Inhibitor, DBI), qui est sécrété par une voie non conventionnelle d’autophagie. Sur cette base, cette étude vise à explorer le traitement de l’anorexie expérimentale par la supplémentation en ACBP.
L’étude a été réalisée conjointement par des scientifiques de plusieurs institutions de recherche, dont le Centre de Recherche des Cordeliers, l’Université Paris Cité, la Sorbonne Université, entre autres. L’article a été publié dans le journal “Science Translational Medicine”.
Processus et méthodes de recherche
Modèle de recherche et conception expérimentale
L’étude utilise principalement un modèle murin d’anorexie induite par le stress chronique de contention (Chronic Restraint Stress, CRS) pour étudier l’effet de l’ACBP dans le soulagement de l’anorexie expérimentale. Spécifiquement, les souris sont soumises à une contention quotidienne de 2 heures pendant 14 jours pour induire une perte de poids et une diminution de l’appétit.
Développement d’un système chimio-génétique
L’équipe de recherche a développé un système chimio-génétique basé sur le peptide de liaison à la streptavidine (Streptavidin-Binding Peptide, SBP) et indépendant de l’autophagie (RUSH) pour contrôler la sécrétion d’ACBP. Le gène ACBP avec un peptide signal a été introduit dans les cellules hépatiques de souris, sa sécrétion étant induite par la biotine. L’efficacité du système a été validée par une augmentation rapide de la concentration plasmatique d’ACBP sous stimulation par la biotine, et son indépendance vis-à-vis de l’autophagie a été démontrée par l’ajout d’inhibiteurs de l’autophagie.
Augmentation de l’ACBP dans le modèle murin d’anorexie expérimentale
L’équipe de recherche a ensuite comparé différents modèles de souris sous stress (CRS ou agents chimiothérapeutiques tels que le cisplatine, la doxorubicine, le paclitaxel) en injectant de la biotine par voie intraveineuse. Ils ont constaté que l’augmentation de l’ACBP pouvait efficacement inverser la perte de poids et améliorer l’appétit. En combinant Western blot, ELISA et analyse métabolique, l’étude a confirmé l’action de l’ACBP dans le foie et les tissus périphériques, ainsi que son influence sur le métabolisme du glucose hépatique.
Résultats de la recherche
Impact des faibles concentrations d’ACBP sur le pronostic des patients atteints d’anorexie mentale
L’étude a révélé que l’indice de masse corporelle (IMC) des volontaires sains était positivement corrélé aux concentrations d’ACBP, mais cette corrélation était absente, voire inversée, chez les patients atteints d’anorexie mentale. En particulier, chez les patients de type hyperphagique-purgatif (Hyperphagic-Purgative AN), de faibles concentrations plasmatiques d’ACBP prédisaient un pronostic plus défavorable. Après l’hospitalisation, avec la normalisation de l’IMC, les concentrations d’ACBP ont augmenté, mais sans impact significatif sur la récupération du poids.
Efficacité du système de sécrétion d’ACBP confirmée dans les modèles expérimentaux
Dans le modèle murin induit par le stress chronique de contention, les concentrations plasmatiques d’ACBP ont significativement diminué, mais l’induction par la biotine via le système RUSH a pu efficacement augmenter les niveaux d’ACBP et prévenir la perte de poids. Par rapport au groupe témoin, les souris du groupe avec libération d’ACBP induite par la biotine ont montré une augmentation significative du poids corporel et un soulagement de l’appétit. De plus, l’absorptiométrie biphotonique à rayons X (Dual-Energy X-ray Absorptiometry, DEXA) a révélé que l’augmentation d’ACBP améliorait également la masse grasse, la masse maigre et le contenu minéral osseux.
Influence de l’ACBP périphérique sur la régulation centrale de l’appétit
Des expériences supplémentaires ont montré que l’ACBP recombinant injecté ne pouvait pas traverser la barrière hémato-encéphalique et s’accumulait principalement dans le foie, les reins, le tissu adipeux et les muscles. Par conséquent, l’effet stimulant de l’ACBP sur l’appétit est probablement réalisé par des voies métaboliques périphériques et des hormones associées telles que le facteur de croissance et de différenciation 15 (GDF15), la lipocaline-2 (LCN2), la norépinéphrine et le cortisol.
Effets à long terme de l’augmentation d’ACBP sur les indicateurs comportementaux et physiologiques
Les modèles murins avec des concentrations d’ACBP augmentées à l’état d’équilibre ont montré une augmentation de l’appétit et du poids corporel, tandis que la supplémentation continue en ACBP exogène (par exemple par pompe osmotique sous-cutanée) pouvait également prévenir la perte de poids induite par le CRS ou le cisplatine. De plus, l’ACBP a eu un impact significatif sur les comportements de type dépressif, se manifestant par une augmentation du temps d’immobilité dans le test de nage forcée et une récupération partielle du transcriptome hépatique.
Conclusion et signification
Les résultats de l’étude montrent que l’ACBP peut soulager significativement les symptômes d’anorexie induits par le stress ou la chimiothérapie en régulant les voies métaboliques périphériques et les signaux hormonaux. Cette méthode de supplémentation en ACBP par système chimio-génétique ou protéine recombinante offre une nouvelle stratégie pour le traitement de l’anorexie, en particulier dans les cas d’anorexie mentale et de perte d’appétit induite par la chimiothérapie.
Points forts de la recherche
- Méthode expérimentale innovante : Développement d’un système chimio-génétique permettant une sécrétion contrôlée d’ACBP.
- Potentiel d’application étendu : L’ACBP peut non seulement soulager l’anorexie induite par le stress et la chimiothérapie, mais a également un impact significatif sur le poids corporel et l’appétit, avec un potentiel futur d’application dans le traitement de l’anorexie mentale.
- Étude approfondie des mécanismes : À travers diverses méthodes expérimentales, l’étude a révélé davantage le mécanisme d’action de l’ACBP, résumant ses différents effets sur le métabolisme périphérique et le système nerveux central.
Cette recherche fournit de nouvelles perspectives pour la compréhension et le traitement de l’anorexie mentale, avec un potentiel d’application et de validation clinique à l’avenir.