Une Protéine d’Enveloppe de Rétrovirus Endogène Spécifique des Primates Régule le Développement des Cellules Cardiaques Humaines en Inhibant SFRP2

Contexte et Importance de l’Étude

Les rétrovirus endogènes (Endogenous Retroviruses, ERVs) sont des séquences résiduelles intégrées dans le génome de l’hôte à la suite d’infections virales de cellules germinales dans l’Antiquité, qui ont été héritées au cours de l’évolution vers le génome humain moderne. Ces ERVs représentent 5%-8% du génome humain. Bien que la plupart des gènes ERV aient perdu la capacité de coder des protéines complètes en raison de mutations, certains ERV non codants jouent encore un rôle régulateur au cours du développement embryonnaire précoce. En outre, les ERV peuvent agir comme des enhancers ou promoteurs pour réguler l’expression des gènes adjacents et participer à diverses fonctions physiologiques de l’organisme. Des études ont montré que les protéines dérivées des ERV jouent un rôle important dans le développement embryonnaire extra-embryonnaire précoce, mais il reste à déterminer si les ERV sont également impliqués dans le développement des cellules somatiques. Cette étude explore la fonction de développement somatique de l’ERVH48-1 spécifique aux primates (Suppressyn), en investiguant son mécanisme de régulation de la différenciation mésodermique et des cellules cardiaques durant le développement embryonnaire précoce, offrant ainsi une nouvelle perspective sur le rôle des ERV dans le développement humain.

Origine de l’Étude

Cette étude a été réalisée conjointement par des équipes de recherche de plusieurs institutions, dont l’Université Médicale de Guangzhou, l’Académie des Sciences de Hong Kong, et l’Université de Macao. L’article a été publié le 5 septembre 2024 dans la revue « Cell Stem Cell », le premier auteur étant Ran Zhang, avec Xiaofei Zhang et Dajiang Qin parmi les auteurs correspondants.

Processus de Recherche

Conception et Aperçu du Processus Expérimental

Cette étude utilise des cellules souches pluripotentes humaines (hPSCs) comme modèle pour explorer la fonction de l’ERVH48-1 dans le développement embryonnaire via l’invalidation du gène. Le processus de recherche comprend les étapes suivantes :

1. Expression de l’ERVH48-1 à différents stades de développement embryonnaire : À l’aide de séquençage de l’ARN unicellulaire et de la technique d’immunofluorescence, l’équipe de recherche a découvert que l’ERVH48-1 est fortement exprimé au cours du développement mésodermique et endodermique de l’embryon, notamment au début de la différenciation des cellules cardiaques.

2. Effet de l’invalidation de l’ERVH48-1 : Par l’utilisation de la technologie CRISPR-Cas9 pour invalider l’ERVH48-1, il a été observé que l’invalidation de ce gène empêche la différenciation des hPSCs en mésoderme et cellules cardiaques, orientant les cellules vers un destin de type ectoderme.

3. Étude de la fonction du peptide signal de l’ERVH48-1 : En construisant un mutant avec la délétion du peptide signal de l’ERVH48-1, l’équipe a découvert que le peptide signal N-terminal est crucial pour la localisation de l’ERVH48-1 à la membrane cellulaire et sa fonction.

4. Interaction entre l’ERVH48-1 et le SFRP2 : L’ERVH48-1 se lie à SFRP2 (protéine sécrétrice liée aux Frizzled 2), favorisant sa polyubiquitination et accélérant sa dégradation, ce qui libère l’inhibition du signal Wnt/β-caténine par SFRP2 et régule ainsi la différenciation des cellules cardiaques.

5. Expériences de remplacement du peptide signal : Pour vérifier davantage le rôle de SFRP2, l’équipe a créé un chimère avec le peptide signal de l’ERVH48-1 fusionné à SFRP2 et a découvert que cette chimère pouvait restaurer partiellement la différenciation cardiaque et le signal Wnt/β-caténine dans les cellules où l’ERVH48-1 a été invalidé.

Analyse et Méthodes des Données

Un grand nombre de méthodes d’analyse de données ont été utilisées, notamment le séquençage de l’ARN unicellulaire, la cytométrie en flux activée par fluorescence (FACS), l’immunofluorescence, la co-immunoprécipitation (Co-IP), et l’analyse protéomique. Ces données soutiennent l’action de l’ERVH48-1 dans la régulation de la dégradation de SFRP2 pour ajuster la voie de signalisation Wnt. Pour l’analyse statistique des données, l’équipe de recherche a employé l’analyse de variance unidirectionnelle (ANOVA) et la correction de Sidak pour garantir la signification des résultats.

Résultats de l’Étude

1. Impact de l’ERVH48-1 sur le destin des cellules cardiaques : L’invalidation de l’ERVH48-1 inhibe significativement la différenciation des hPSCs en cellules cardiaques, alors que dans les cellules de type sauvage, un développement cardiaque normal est observé. Les analyses d’immunofluorescence et d’expression génique montrent que l’invalidation de l’ERVH48-1 réduit l’expression des gènes marqueurs spécifiques aux cellules cardiaques (comme le TNNT2) et inhibe le battement des cellules cardiaques.

2. Régulation du signal Wnt par l’ERVH48-1 via SFRP2 : L’ERVH48-1 interagit avec SFRP2 et favorise sa dégradation, réduisant ainsi la sécrétion de SFRP2 et levant son inhibition sur le signal Wnt/β-caténine. Les résultats expérimentaux montrent que l’absence de l’ERVH48-1 diminue les niveaux intracellulaires de β-caténine, affectant finalement la différenciation des cellules cardiaques.

3. Rôle du peptide signal : Le peptide signal de l’ERVH48-1 est essentiel pour sa localisation à la membrane et sa fonction. La suppression du peptide signal de l’ERVH48-1 entraîne une perte de sa capacité à dégrader le SFRP2, rendant impossible l’activation efficace de la voie de signalisation Wnt et obstruant la différenciation des cellules cardiaques.

4. Succès des expériences sur la chimère : La chimère générée par la fusion du peptide signal de l’ERVH48-1 avec SFRP2 permet de restaurer partiellement la fonction de différenciation cardiaque dans les cellules dépourvues de l’ERVH48-1, confirmant que la fonction de l’ERVH48-1 est réalisée par la régulation de SFRP2.

Conclusion et Importance de l’Étude

Cette étude révèle l’importance de l’ERVH48-1 dans le développement somatique embryonnaire spécifique aux primates, notamment dans le processus clé de différenciation mésodermique et cardiaque. L’ERVH48-1 exerce son rôle en inhibant l’activité de SFRP2, activant ainsi la voie de signalisation Wnt/β-caténine et favorisant la différenciation des hPSCs en cellules cardiaques. Non seulement cette recherche met en lumière le rôle potentiel des ERV dans le développement somatique, mais elle élargit également notre compréhension de la diversité fonctionnelle des ERV.

Points Forts de l’Étude

1. Fonction des ERV dans le développement des cellules somatiques : Les recherches antérieures se concentraient principalement sur l’impact des ERV sur le développement extra-embryonnaire et le système immunitaire. Cette étude révèle pour la première fois le rôle régulateur clé de l’ERVH48-1 dans le développement somatique.

2. Interaction entre l’ERVH48-1 et le SFRP2 : L’étude montre que l’ERVH48-1 régule la dégradation du SFRP2, influençant ainsi la voie de signalisation Wnt, fournissant une nouvelle perspective sur la manière dont les ERV régulent le destin cellulaire via des interactions protéiques.

3. Perspectives d’application potentielles : Le rôle régulateur de l’ERVH48-1 dans la différenciation des cellules cardiaques offre un cible potentiel pour la médecine régénératrice future, avec des applications possibles dans les thérapies par cellules souches pour les maladies cardiaques.

Résumé

Cette étude révèle non seulement de nouvelles fonctions de l’ERVH48-1 dans le développement des cellules cardiaques, mais souligne également le rôle potentiel des ERV dans le développement des cellules somatiques. L’ERVH48-1 régule la différenciation des cellules cardiaques en modulant la dégradation de SFRP2 et en activant la voie de signalisation Wnt/β-caténine. Cette découverte offre de nouvelles idées pour les applications futures des ERV en biologie du développement, en génomique et en médecine régénérative.