Rôle essentiel du réseau ceRNA médié par les lncRNAs dans le carcinome épidermoïde du pénis

Contexte académique

Le carcinome épidermoïde du pénis (Penile Squamous Cell Carcinoma, PSCC) est une tumeur maligne relativement rare mais menaçant la santé des hommes, en particulier dans les pays en développement. Bien que les techniques de diagnostic et de traitement médical aient progressé ces dernières années, le taux de survie global des patients atteints de PSCC ne s’est pas amélioré de manière significative. Les mécanismes pathogéniques du PSCC ne sont pas encore entièrement élucidés, en particulier le rôle des ARN longs non codants (Long Non-Coding RNAs, lncRNAs) dans la progression du PSCC. Les lncRNAs sont une classe d’ARN non codants de plus de 200 nucléotides, qui ont récemment été impliqués dans la prolifération tumorale, les métastases, la résistance aux médicaments et la réponse à l’immunothérapie dans plusieurs cancers. Cependant, les fonctions spécifiques et les mécanismes moléculaires des lncRNAs dans le PSCC n’ont pas encore été suffisamment étudiés.

Pour combler cette lacune, cette étude vise à construire un réseau d’ARN endogènes compétitifs (Competing Endogenous RNA, ceRNA) dans le PSCC en utilisant la technologie de séquençage des lncRNAs, afin de révéler les mécanismes de régulation potentiels des lncRNAs dans la progression tumorale du PSCC et de fournir de nouvelles stratégies pour son traitement.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Jian Cao, Lin Du, Xueheng Zhao, Zhizhong Liu, Junbin Yuan, Yanwei Luo, Shanshan Zhang, Zailong Qin et Jie Guo, provenant de plusieurs institutions de recherche, notamment l’Hôpital du Cancer affilié à l’École de médecine Xiangya de l’Université centrale du Sud, le Troisième Hôpital Xiangya de l’Université centrale du Sud et l’École de médecine fondamentale de l’Université centrale du Sud. L’article a été publié en 2024 dans la revue Genes & Immunity.

Processus et résultats de la recherche

1. Collecte d’échantillons et séquençage des lncRNAs

L’étude a d’abord collecté 5 échantillons de tissus normaux et 6 échantillons de tissus tumoraux de PSCC, et a effectué un séquençage des lncRNAs. Après contrôle de qualité et quantification de l’ARN, une bibliothèque de lncRNAs a été construite en utilisant le kit NEB Next® Strand-Specific Library Construction Kit, et le séquençage a été réalisé sur la plateforme Illumina. Après contrôle de qualité des données de séquençage, les profils d’expression de 16 749 lncRNAs et 20 391 mRNAs ont été obtenus.

2. Analyse de l’expression différentielle et analyse d’enrichissement fonctionnel

En utilisant le logiciel DESeq2, une analyse de l’expression différentielle des lncRNAs et des mRNAs entre les tissus tumoraux et normaux a été réalisée, identifiant 1065 lncRNAs différentiellement exprimés (519 sous-exprimés, 546 surexprimés) et 3398 mRNAs différentiellement exprimés (1429 sous-exprimés, 1969 surexprimés). Ensuite, une analyse d’enrichissement GO (Gene Ontology) et KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) a révélé que ces mRNAs différentiellement exprimés étaient principalement impliqués dans les processus biologiques tels que la réponse immunitaire et la régulation du cycle cellulaire.

3. Construction du réseau ceRNA

En utilisant les bases de données miRcode, lncBase, miRTarBase, miRWalk et TargetScan, les relations de régulation entre les lncRNAs, les miRNAs et les mRNAs différentiellement exprimés ont été prédites, aboutissant à la construction d’un réseau ceRNA contenant 4 lncRNAs, 18 miRNAs et 38 mRNAs. Parmi eux, les lncRNAs MIR205HG, MIAT, HCP5 et PVT1 étaient significativement surexprimés dans le PSCC et participaient à la prolifération tumorale et à la formation d’un microenvironnement immunosuppresseur en régulant les miRNAs et les mRNAs en aval.

4. Validation par immunohistochimie

La coloration immunohistochimique a confirmé que les gènes liés à la prolifération cellulaire TFAP2C, MKI67 et TP63 dans le réseau ceRNA étaient significativement surexprimés dans les tissus tumoraux. De plus, l’analyse de l’infiltration immunitaire a montré une augmentation significative de l’infiltration des macrophages et des lymphocytes T épuisés dans les tissus tumoraux du PSCC, soutenant davantage le rôle important du réseau ceRNA dans le microenvironnement immunosuppresseur du PSCC.

5. Analyse de survie

L’analyse de survie basée sur le jeu de données GSE85730 a révélé que les gènes DUSP2 et WNT5A dans le réseau ceRNA étaient significativement associés au taux de survie des patients atteints de PSCC. Les patients avec une expression élevée de DUSP2 avaient un taux de survie plus élevé, tandis que ceux avec une expression élevée de WNT5A avaient un pronostic plus défavorable.

Conclusions et signification

Cette étude a construit pour la première fois un réseau ceRNA médié par les lncRNAs dans le PSCC, révélant le rôle clé des lncRNAs dans la progression tumorale du PSCC. En particulier, le lncRNA MIR205HG, en régulant les miRNAs et les mRNAs en aval, a favorisé la prolifération des cellules tumorales et la formation d’un microenvironnement immunosuppresseur. Cette découverte offre une nouvelle perspective pour la recherche sur les mécanismes moléculaires du PSCC et fournit des biomarqueurs potentiels et des cibles thérapeutiques pour les futurs traitements ciblés et l’immunothérapie.

Points forts de la recherche

1. Première construction d’un réseau ceRNA dans le PSCC : Cette étude a construit pour la première fois un réseau lncRNA-miRNA-mRNA dans le PSCC, révélant les mécanismes de régulation des lncRNAs dans cette maladie.
2. Découverte de lncRNAs clés : Le lncRNA MIR205HG s’est avéré jouer un rôle important dans le PSCC et pourrait devenir une cible thérapeutique potentielle à l’avenir.
3. Révélation du microenvironnement immunosuppresseur : L’étude a révélé une infiltration significative de macrophages et de lymphocytes T épuisés dans les tissus tumoraux du PSCC, offrant de nouvelles pistes pour l’immunothérapie du PSCC.

Autres informations utiles

Cette étude a également révélé, grâce à l’analyse de l’infiltration immunitaire, une augmentation des lymphocytes B et des cellules dendritiques dans le microenvironnement tumoral du PSCC, dont le rôle dans la progression tumorale mérite d’être approfondi. De plus, le réseau ceRNA de cette étude fournit une base théorique importante pour les futures recherches sur les mécanismes moléculaires du PSCC et le développement de stratégies thérapeutiques.

Résumé

Cette étude, en utilisant le séquençage des lncRNAs et la construction d’un réseau ceRNA, a exploré en profondeur les mécanismes de régulation des lncRNAs dans le PSCC, révélant leur rôle crucial dans la prolifération tumorale et le microenvironnement immunosuppresseur. Cette recherche offre une nouvelle perspective pour l’étude des mécanismes moléculaires du PSCC et fournit des biomarqueurs potentiels et des cibles thérapeutiques pour les futurs traitements ciblés et l’immunothérapie.