USP35 promeut la progression du cancer du sein en régulant la glycolyse médiée par la déubiquitination de PFK-1

Contexte académique

Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus fréquente chez les femmes dans le monde et reste l’une des principales causes de mortalité liée au cancer chez les femmes. Bien que diverses stratégies de traitement aient été développées pour cibler différents sous-types moléculaires du cancer du sein, comme les thérapies hormonales, les thérapies ciblées et les inhibiteurs de PARP, 20 % à 30 % des patientes connaissent une rechute et des métastases, ce qui constitue la principale cause de la mortalité élevée due au cancer du sein. Par conséquent, il est crucial de trouver de nouveaux biomarqueurs moléculaires pour répondre aux défis posés par les rechutes et les métastases du cancer du sein.

Les cellules cancéreuses présentent des caractéristiques de haute métabolisme et dépendent de la glycolyse aérobie (aerobic glycolysis) pour répondre à leurs besoins énergétiques, un phénomène appelé “effet Warburg”. Dans le processus de glycolyse, la phosphofructokinase-1 (PFK-1) est une enzyme limitante clé qui catalyse la conversion du fructose-6-phosphate (F6P) en fructose-1,6-bisphosphate (F1,6BP), favorisant ainsi la progression de la glycolyse. Des études ont montré que l’expression de PFK-1 est significativement augmentée dans les tissus du cancer du sein et que son activité est étroitement liée à la progression tumorale. Cependant, les mécanismes de régulation de PFK-1 dans le cancer du sein ne sont pas encore complètement élucidés.

La protéase spécifique à l’ubiquitine 35 (USP35) est un membre de la famille des déubiquitinases, capable de stabiliser les protéines cibles en aval par déubiquitination, influençant ainsi leur fonction. USP35 a été impliqué dans la progression tumorale dans divers cancers, mais son rôle dans le cancer du sein n’est pas encore clair. Cette étude vise à explorer si USP35 influence la glycolyse et la progression du cancer du sein en régulant le niveau d’ubiquitination de PFK-1.

Source de l’article

Cet article a été co-rédigé par Weibin Lian, Chengye Hong, Debo Chen et Chuan Wang, issus respectivement du département de chirurgie du sein de l’hôpital Union de l’université de médecine de Fujian et du département de chirurgie du sein du premier hôpital de Quanzhou affilié à l’université de médecine de Fujian. L’article a été publié pour la première fois le 23 décembre 2024 dans le journal American Journal of Physiology-Cell Physiology, avec le DOI : 10.1152/ajpcell.00733.2024.

Processus de recherche et résultats

1. L’expression d’USP35 est accrue dans le cancer du sein

L’étude a d’abord évalué les niveaux d’ARNm et de protéines d’USP35 dans les tissus et cellules du cancer du sein par PCR quantitative en temps réel (qPCR) et Western blot. Les résultats montrent que l’expression d’USP35 est significativement plus élevée dans les tissus tumoraux du cancer du sein que dans les tissus normaux adjacents, et qu’elle est également significativement accrue dans plusieurs lignées cellulaires de cancer du sein (comme MCF-7 et MDA-MB-231) par rapport aux cellules épithéliales mammaires normales (MCF-10A). Ces résultats indiquent qu’USP35 pourrait jouer un rôle important dans l’apparition et le développement du cancer du sein.

2. USP35 régule la prolifération et l’apoptose des cellules du cancer du sein

Pour étudier la fonction d’USP35, l’équipe de recherche a utilisé la technologie shRNA pour diminuer l’expression d’USP35 dans les cellules MCF-7 et MDA-MB-231. Des tests de prolifération cellulaire utilisant l’EdU (5-éthynyl-2’-désoxycytidine) et la cytométrie en flux pour détecter l’apoptose ont montré que la diminution d’USP35 inhibe significativement la prolifération des cellules cancéreuses tout en favorisant l’apoptose. Ce résultat suggère qu’USP35 joue un rôle clé dans la survie et la prolifération des cellules du cancer du sein.

3. USP35 régule la glycolyse via PFK-1

Des recherches supplémentaires ont révélé que la diminution d’USP35 entraîne une baisse des niveaux d’ARNm et de protéines de PFK-1, accompagnée d’une diminution du taux d’acidification extracellulaire (ECAR) et du taux de consommation d’oxygène (OCR). L’analyse du flux métabolique par Seahorse a montré que la réduction d’USP35 diminue significativement la capacité glycolytique des cellules cancéreuses. De plus, la réduction d’USP35 réduit également la consommation de glucose, la production de lactate et l’activité de la lactate déshydrogénase (LDH). Ces résultats montrent qu’USP35 influence le processus de glycolyse dans les cellules du cancer du sein en régulant l’expression de PFK-1.

4. USP35 stabilise PFK-1 par déubiquitination

Pour élucider le mécanisme précis par lequel USP35 régule PFK-1, l’équipe de recherche a réalisé des expériences de co-immunoprécipitation (Co-IP), révélant que USP35 interagit directement avec PFK-1. Des études ultérieures ont montré qu’USP35 stabilise PFK-1 par déubiquitination, augmentant ainsi son niveau d’expression protéique. La diminution d’USP35 augmente significativement le niveau d’ubiquitination de PFK-1, ce qui indique qu’USP35 protège PFK-1 de la dégradation via le système ubiquitine-protéasome grâce à la déubiquitination.

5. Effets d’USP35 sur la croissance tumorale in vivo

Pour valider le rôle d’USP35 in vivo, l’équipe a construit un modèle de xénogreffe sous-cutanée chez des souris nues. Les résultats montrent que les souris ayant reçu des cellules MCF-7 avec une expression réduite d’USP35 présentent des tumeurs significativement plus petites et légères que le groupe contrôle. Une analyse immunohistochimique (IHC) a montré que la diminution d’USP35 réduit significativement l’expression de Ki-67 dans les tissus tumoraux, indiquant que la réduction d’USP35 inhibe la prolifération cellulaire tumorale. De plus, la diminution d’USP35 a également réduit l’expression de PFK-1 et les indicateurs liés à la glycolyse (comme la consommation de glucose, la production de lactate et l’activité LDH) dans les tissus tumoraux, confirmant davantage le mécanisme par lequel USP35 régule la glycolyse dans le cancer du sein via PFK-1.

Conclusions et implications

Cette étude a découvert que l’expression d’USP35 est significativement accrue dans le cancer du sein et qu’il stabilise PFK-1 par déubiquitination, favorisant ainsi la glycolyse et la prolifération des cellules cancéreuses. L’axe USP35/PFK-1 offre de nouvelles cibles et bases théoriques pour le traitement personnalisé du cancer du sein. Cette recherche non seulement révèle les mécanismes moléculaires d’USP35 dans le cancer du sein, mais fournit également des indices importants pour le développement de médicaments ciblant cet axe.

Points forts de l’étude

1. Découverte importante : Première révélation du mécanisme moléculaire par lequel USP35 régule la glycolyse dans le cancer du sein via la déubiquitination de PFK-1.
2. Innovation : Validation par des expériences in vitro et in vivo du rôle clé de l’axe USP35/PFK-1 dans le cancer du sein, offrant de nouvelles cibles pour son traitement.
3. Valeur clinique : La découverte de l’axe USP35/PFK-1 ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement personnalisé du cancer du sein et le développement de médicaments.

Autres informations précieuses

Cette étude souligne également la nécessité de valider l’expression élevée d’USP35 dans le cancer du sein à l’aide de plus d’échantillons de tissus et d’explorer son rôle dans différents sous-types moléculaires du cancer du sein. De plus, les mécanismes par lesquels USP35 régule d’autres voies de signalisation en aval méritent des recherches supplémentaires.

Grâce à cette étude, l’axe USP35/PFK-1 devient une direction de recherche importante dans le domaine du traitement du cancer du sein, et pourrait à l’avenir apporter de nouveaux espoirs de traitement pour les patientes atteintes de cette maladie.