Les mutations spécifiques de TP53 servent de biomarqueur potentiel pour la déficience de recombinaison homologue dans le cancer du sein : une étude de séquençage de nouvelle génération clinique
Le cancer du sein est l’une des tumeurs malignes les plus courantes chez les femmes dans le monde, avec un mécanisme pathogène complexe impliquant diverses mutations génétiques et des anomalies des voies de signalisation. La déficience en recombinaison homologue (Homologous Recombination Deficiency, HRD) est une caractéristique moléculaire importante dans le cancer du sein, étroitement liée à la sensibilité des patientes aux inhibiteurs de PARP (PARPi). L’HRD est généralement causée par des mutations des gènes BRCA1/2, mais de plus en plus d’études suggèrent que des mutations dans d’autres gènes pourraient également conduire à l’HRD. Le gène TP53 est l’un des gènes les plus fréquemment mutés dans le cancer du sein, jouant un rôle clé dans la régulation du cycle cellulaire, la réparation de l’ADN et la stabilité génomique. Cependant, la relation entre les mutations de TP53 et l’HRD n’est pas encore entièrement élucidée. Cette étude vise à explorer le rôle potentiel des mutations spécifiques de TP53 dans l’HRD du cancer du sein en utilisant la technologie de séquençage de nouvelle génération (Next-Generation Sequencing, NGS), et à évaluer leur potentiel en tant que biomarqueurs pour le traitement par PARPi.
Source de l’article
Cet article a été co-écrit par Yongsheng Huang, Shuwei Ren, Linxiaoxiao Ding et d’autres auteurs, issus du Centre de diagnostic cellulaire et moléculaire de l’hôpital commémoratif Sun Yat-sen de l’Université Sun Yat-sen, du Laboratoire clé provincial de Guangdong pour la régulation épigénétique et génique des tumeurs malignes, du Département de laboratoire clinique du sixième hôpital affilié de l’Université Sun Yat-sen, entre autres institutions. L’article a été publié le 9 avril 2024 dans la revue Precision Clinical Medicine, avec le DOI 10.1093/pcmedi/pbae009.
Déroulement de l’étude
Sujets et collecte de données
L’étude a inclus 119 patientes atteintes de cancer du sein (cohorte BRCA-119) et 47 patientes atteintes de cancer du sein (cohorte de test HRD), toutes provenant de l’hôpital commémoratif Sun Yat-sen de l’Université Sun Yat-sen. Les tissus tumoraux et les échantillons de sang appariés ont été collectés, et le séquençage NGS a été réalisé sur 520 gènes. De plus, les données clinico-pathologiques telles que l’âge, le sexe, les récepteurs aux œstrogènes (ER), les récepteurs à la progestérone (PR), HER2 et Ki67 ont été recueillies.
Extraction d’ADN et séquençage NGS
L’ADN génomique a été extrait à partir de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) et d’échantillons de sang appariés, en utilisant le kit DNeasy Blood and DNA FFPE Tissue Kit de Qiagen. La construction de la bibliothèque NGS nécessitait au moins 50 ng d’ADN de haute qualité, suivie d’une réparation d’extrémité, d’une phosphorylation et d’une ligation d’adaptateurs, avant d’être séquencée sur le séquenceur Illumina NextSeq 550, avec une profondeur de séquençage moyenne de 1000×.
Analyse des données
Les données de séquençage ont été rapidement mappées sur le génome de référence hg19 en utilisant BWA Picard, et les variations génétiques ont été détectées en utilisant VarScan et le Genome Analysis Toolkit (GATK). Les annotations des variants ont été réalisées avec ANNOVAR et SnpEff, et les translocations d’ADN ont été détectées avec FACTERA. Toutes les mutations ont été confirmées via le système Integrative Genomics Viewer.
Calcul du score HRD
Le score HRD est basé sur le calcul des cicatrices génomiques (Genomic Scar), incluant la perte d’hétérozygotie (Loss of Heterozygosity, LOH), les transitions à grande échelle (Large-Scale State Transitions, LST) et le déséquilibre allélique télomérique (Telomeric Allelic Imbalance, TAI). L’étude a utilisé un script interne, Burning Rock Instability Detection of the Genome (BRIDGE), pour calculer le score HRD.
Principaux résultats
Mutations de TP53 et caractéristiques clinico-pathologiques
Sur les 119 patientes, 68 présentaient des mutations pathogènes de TP53, toutes d’origine somatique. Les mutations de TP53 étaient significativement corrélées à l’expression des protéines ER et PR, et leur distribution variait selon les sous-types de cancer du sein. La fréquence des mutations de TP53 était significativement plus élevée dans le groupe à score HRD élevé (score HRD ≥ 42) que dans le groupe à score HRD faible (score HRD < 42).
Mutations de TP53 et scores de cicatrices génomiques
Les patientes avec des mutations de TP53 avaient des scores HRD significativement plus élevés que celles sans mutations de TP53, en particulier en ce qui concerne les LST et TAI. Ce résultat a été validé dans la cohorte de test HRD et les données des patientes atteintes de cancer du sein de TCGA.
Caractéristiques génomiques des sous-groupes de mutations spécifiques de TP53
En fonction de la distribution des mutations de TP53 dans les groupes à score HRD élevé et faible, les mutations de TP53 ont été classées en mutations spécifiques à HRD faible, mutations spécifiques à HRD élevé et mutations communes à HRD. Les caractéristiques génomiques et la charge mutationnelle tumorale (Tumor Mutation Burden, TMB) différaient significativement entre les sous-groupes.
Combinaisons de mutations spécifiques de TP53 pour prédire l’état HRD
Les mutations pathogènes de TP53 ont prédit l’état HRD du cancer du sein avec une AUC de 0,61. La combinaison des mutations spécifiques à HRD élevé et des mutations communes à HRD a montré la meilleure performance prédictive, avec une AUC de 0,80. Ce modèle avait une précision de 0,82, une exactitude de 0,68, un rappel de 0,76, une spécificité de 0,86, un indice de Youden de 0,61 et un score F1 de 0,71.
Conclusion
Cette étude est la première à analyser de manière exhaustive le rôle des mutations spécifiques de TP53 dans l’HRD du cancer du sein, révélant une corrélation significative entre les mutations de TP53 et les scores HRD. Les combinaisons de mutations spécifiques de TP53 peuvent prédire efficacement l’état HRD des patientes atteintes de cancer du sein, suggérant que les mutations de TP53 pourraient servir de biomarqueurs potentiels pour le traitement par PARPi. Cette découverte offre de nouvelles perspectives et bases pour le traitement personnalisé du cancer du sein.
Points forts de l’étude
- Première analyse exhaustive de la relation entre les mutations de TP53 et l’HRD : Cette étude, basée sur des données NGS à grande échelle, est la première à analyser de manière exhaustive le rôle des mutations de TP53 dans l’HRD du cancer du sein, comblant une lacune dans ce domaine de recherche.
- Performance prédictive des combinaisons de mutations spécifiques de TP53 : L’étude a révélé que les combinaisons de mutations spécifiques à HRD élevé et communes à HRD peuvent prédire efficacement l’état HRD, offrant de nouveaux biomarqueurs pour le traitement personnalisé du cancer du sein.
- Application des scores de cicatrices génomiques : L’étude a quantifié l’HRD à l’aide des scores de cicatrices génomiques (LOH, LST, TAI), fournissant une nouvelle méthode pour évaluer l’HRD dans le cancer du sein.
Valeur de l’étude
La valeur scientifique de cette étude réside dans la mise en lumière du rôle crucial des mutations de TP53 dans l’HRD du cancer du sein, offrant une nouvelle perspective pour comprendre les mécanismes moléculaires du cancer du sein. Sur le plan pratique, les combinaisons de mutations spécifiques de TP53 en tant que biomarqueurs potentiels pour le traitement par PARPi pourraient guider un traitement personnalisé du cancer du sein, améliorant ainsi le taux de survie et la qualité de vie des patientes.