Raptin, une hormone hypothalamique induite par le sommeil, supprime l'appétit et l'obésité

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Dans la société moderne, le manque de sommeil est devenu l’une des principales causes de maladies métaboliques. Des études ont montré que le manque de sommeil augmente l’apport énergétique, mais son impact sur la dépense énergétique reste incertain. Bien que certaines recherches cliniques aient révélé que les personnes privées de sommeil ont un apport énergétique accru, leur dépense énergétique ne change pas de manière significative. Par conséquent, les mécanismes par lesquels le manque de sommeil conduit à l’obésité nécessitent des recherches plus approfondies. Le sommeil, en tant que comportement circadien, est étroitement lié à l’homéostasie hormonale. Le manque de sommeil perturbe le rythme circadien, affectant ainsi les niveaux d’hormones de l’appétit (comme la ghréline, la leptine et l’orexine). L’hypothalamus, en tant que région clé de la sécrétion hormonale, voit également ses fonctions affectées par les perturbations du cycle veille-sommeil. Ainsi, l’identification d’hormones hypothalamiques influencées par le rythme circadien (y compris le sommeil) pourrait offrir de nouvelles perspectives pour le traitement de l’obésité.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Ling-qi Xie, Biao Hu, Ren-bin Lu et d’autres auteurs, issus notamment du Centre de recherche en endocrinologie de l’Hôpital Xiangya de l’Université centrale du Sud et du Département d’endocrinologie du Premier Hôpital du Peuple de Xiangtan. L’article a été publié en 2025 dans la revue Cell Research sous le titre “Raptin, a sleep-induced hypothalamic hormone, suppresses appetite and obesity”.

Processus et résultats de la recherche

1. Découverte et identification de la Raptin

L’équipe de recherche a d’abord utilisé un modèle de souris avec fragmentation du sommeil (sleep fragmentation, SF) pour découvrir que les troubles du sommeil à long terme entraînent une prise de poids et une augmentation de l’apport alimentaire, sans changement significatif de la dépense énergétique. En comparant le protéome hypothalamique des souris SF et des souris témoins par spectrométrie de masse (mass spectrometry, MS), les chercheurs ont identifié neuf protéines différemment exprimées, dont la Reticulocalbin-2 (RCN2), fortement exprimée dans l’hypothalamus. Des expériences supplémentaires ont confirmé que la RCN2 est exprimée dans le noyau paraventriculaire (paraventricular nucleus, PVN) de l’hypothalamus chez les souris et les humains, et qu’elle augmente de manière significative pendant la phase de sommeil. Les chercheurs ont découvert que la RCN2 est clivée en un fragment plus court, nommé Raptin. La sécrétion de Raptin atteint un pic pendant le sommeil, tandis que le manque de sommeil inhibe sa libération.

2. Mécanisme de régulation de la sécrétion de Raptin

L’étude a révélé que la sécrétion de Raptin est régulée par les neurones à vasopressine (vasopressin, AVP) du noyau suprachiasmatique (suprachiasmatic nucleus, SCN) via le circuit neuronal SCN-PVN. En utilisant des techniques de chimiogénétique et d’optogénétique, les chercheurs ont confirmé que l’activation des neurones SCN-AVP stimule l’activité des neurones PVN-RCN2, augmentant ainsi la sécrétion de Raptin. À l’inverse, l’inhibition des neurones SCN-AVP entraîne une diminution de la sécrétion de Raptin et une augmentation de l’apport alimentaire.

3. Validation des fonctions de la Raptin

En surexprimant la RCN2 dans le PVN de souris, l’équipe a observé une augmentation significative des niveaux de Raptin, ce qui a efficacement atténué la prise de poids et l’augmentation de l’apport alimentaire induites par la SF. De plus, les chercheurs ont confirmé, par injection intracérébroventriculaire (intracerebroventricular, ICV) de la protéine Raptin recombinante, que celle-ci peut supprimer l’appétit et la vidange gastrique, réduisant ainsi l’obésité. Dans un modèle de souris obèses induites par un régime riche en graisses (high-fat diet, HFD), le traitement par Raptin a également montré des effets significatifs sur la perte de poids.

4. Récepteur de la Raptin et ses voies de signalisation

Par analyse de spectrométrie de masse, les chercheurs ont identifié le récepteur métabotropique du glutamate 3 (glutamate metabotropic receptor 3, GRM3) comme le récepteur fonctionnel de la Raptin. La liaison de la Raptin au GRM3 active la voie de signalisation PI3K-AKT, supprimant l’appétit et la vidange gastrique. Des expériences supplémentaires ont montré que la Raptin maintient l’activité neuronale en favorisant le mouvement des mitochondries dans les neurones, exerçant ainsi son effet suppressif sur l’appétit.

5. Études de pertinence clinique

L’équipe a mené une étude transversale sur 262 participants, révélant que les personnes obèses ont une qualité de sommeil inférieure et des niveaux plasmatiques de Raptin significativement plus bas. De plus, la thérapie par restriction de sommeil (sleep restriction therapy, SRT) a permis d’augmenter les niveaux de Raptin chez les patients obèses, tout en réduisant leur poids et leur apport énergétique. Par ailleurs, les chercheurs ont identifié une mutation non-sens (nonsense variant) dans le gène RCN2 associée à l’obésité, qui entraîne une diminution de la sécrétion de Raptin et est liée au syndrome d’alimentation nocturne (night eating syndrome, NES).

Conclusion et signification de l’étude

Cette étude a identifié pour la première fois une hormone hypothalamique induite par le sommeil, la Raptin, qui supprime l’appétit et la vidange gastrique via le récepteur GRM3, prévenant ainsi l’obésité. La sécrétion de Raptin est régulée par les neurones SCN-AVP, et le manque de sommeil inhibe sa libération, entraînant une augmentation de l’apport énergétique et du poids. Cette découverte révèle non seulement les mécanismes moléculaires liant le sommeil à l’obésité, mais offre également de nouvelles cibles potentielles pour le traitement de l’obésité.

Points forts de l’étude

  1. Découverte d’une nouvelle hormone : La Raptin est la première hormone hypothalamique induite par le sommeil identifiée, dont la sécrétion est étroitement liée à la qualité du sommeil.
  2. Analyse des circuits neuronaux : L’étude a mis en lumière le circuit neuronal SCN-AVP régulant la sécrétion de Raptin via les neurones PVN-RCN2.
  3. Identification du récepteur et de la voie de signalisation : Le GRM3 a été identifié comme le récepteur fonctionnel de la Raptin, qui agit via la voie PI3K-AKT pour supprimer l’appétit.
  4. Pertinence clinique : L’étude a confirmé le lien entre la qualité du sommeil, les niveaux de Raptin et l’obésité, offrant de nouvelles perspectives pour le traitement de l’obésité.

Autres informations pertinentes

L’équipe de recherche a également découvert que la mutation non-sens dans le gène RCN2 entraîne une diminution de la sécrétion de Raptin et est associée au syndrome d’alimentation nocturne. Cette découverte fournit de nouveaux indices pour comprendre les mécanismes moléculaires de l’obésité héréditaire. De plus, l’identification de la Raptin ouvre la voie au développement de médicaments anti-obésité ciblant le GRM3.

Cette étude révèle non seulement les relations complexes entre le sommeil et l’obésité, mais propose également de nouvelles cibles moléculaires pour le traitement de l’obésité, apportant une valeur scientifique et pratique significative.