Mécanismes moléculaires du facteur associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale 7 dans l'hypertrophie cardiaque

Système cardiovasculaire Médecine
hypertrophie cardiaque TRAF7 ASK1 ubiquitination mécanismes moléculaires

Contexte académique

L’hypertrophie cardiaque (Cardiac Hypertrophy) est un processus physiopathologique courant dans le développement de nombreuses maladies cardiovasculaires, telles que l’hypertension, l’infarctus du myocarde et les cardiopathies congénitales. Bien que l’hypertrophie cardiaque soit une réponse adaptative du cœur à des stimuli défavorables, une hypertrophie pathologique à long terme peut entraîner de graves arythmies et une insuffisance cardiaque (Heart Failure, HF). Actuellement, les interventions efficaces contre l’hypertrophie cardiaque restent limitées, ce qui rend crucial l’exploration de ses mécanismes moléculaires et la recherche de cibles thérapeutiques potentielles.

Le facteur 7 associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Factor 7, TRAF7) est un membre de la famille TRAF et joue un rôle important dans les processus biologiques. Des études antérieures ont montré que les mutations de TRAF7 sont associées à des malformations et des défauts cardiaques congénitaux, mais ses mécanismes moléculaires spécifiques dans l’hypertrophie cardiaque pathologique restent mal compris. Par conséquent, cette étude vise à explorer les mécanismes moléculaires de TRAF7 dans l’hypertrophie cardiaque et son potentiel en tant que cible thérapeutique.

Source de l’article

Cette recherche a été menée par Yan Che, Yu-Ting Liu et d’autres chercheurs du Département de Cardiologie de l’Hôpital Renmin de l’Université de Wuhan, en collaboration avec des chercheurs du Laboratoire Clé Hubei des Maladies Métaboliques et Chroniques de l’Université de Wuhan, du Département de Cardiologie de l’Hôpital Taikang Tongji (Wuhan) et de l’Université Médicale de Gannan. L’article a été accepté le 14 juillet 2024 et publié en ligne le 7 octobre 2024 dans la revue Cardiovascular Research, sous le titre Cardiac Tumour Necrosis Factor Receptor-Associated Factor 7 Mediates the Ubiquitination of Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 and Aggravates Cardiac Hypertrophy.

Processus de recherche

1. Conception de l’étude et établissement du modèle animal

L’équipe de recherche a d’abord établi un modèle d’hypertrophie cardiaque induite par une surcharge de pression chez la souris via la constriction aortique transversale (Transverse Aortic Constriction, TAC). Parallèlement, les cardiomyocytes ont été traités avec de la phényléphrine (Phenylephrine, PE) pour induire un phénotype hypertrophique. La dysfonction cardiaque et le remodelage ont été mesurés par échocardiographie et coloration tissulaire.

2. Exploration des mécanismes moléculaires

L’équipe a utilisé diverses méthodes expérimentales, notamment le séquençage RNA, le Western blot, la qRT-PCR, la co-immunoprécipitation (Co-Immunoprecipitation, Co-IP) et des tests d’ubiquitination in vivo, pour explorer les mécanismes moléculaires de TRAF7 dans l’hypertrophie cardiaque. Les résultats ont montré que l’expression de TRAF7 augmentait progressivement au cours du développement de l’hypertrophie, et que TRAF7 exacerbait significativement l’hypertrophie des cardiomyocytes induite par PE, tandis que la suppression de TRAF7 atténuait ce phénotype hypertrophique.

3. Validation in vivo

Pour valider davantage le rôle de TRAF7 dans l’hypertrophie cardiaque, l’équipe a utilisé un virus adéno-associé (Adeno-Associated Virus, AAV) pour surexprimer spécifiquement TRAF7 dans le cœur de souris et a établi un modèle de souris conditionnellement knock-out pour TRAF7. Les résultats ont montré que la surexpression cardiaque de TRAF7 accélérait le phénotype d’hypertrophie cardiaque chez les souris, tandis que le knock-out conditionnel de TRAF7 améliorait l’hypertrophie induite par TAC.

4. Analyse approfondie des mécanismes

L’équipe a découvert que TRAF7 interagit directement avec la kinase 1 régulant les signaux d’apoptose (Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1, ASK1) et favorise sa phosphorylation en médiant son ubiquitination K63-linked, activant ainsi ASK1 et ses voies de signalisation en aval, ce qui conduit au développement de l’hypertrophie cardiaque. Il est à noter que l’effet pro-hypertrophique de TRAF7 a été bloqué in vitro par l’inhibiteur d’ASK1, GS4997, et in vivo par le knock-out conditionnel d’ASK1.

Principaux résultats

  1. Augmentation de l’expression de TRAF7 dans l’hypertrophie cardiaque : Grâce au Western blot et à la coloration immunofluorescente, l’équipe a observé une augmentation significative de l’expression de TRAF7 dans le modèle d’hypertrophie cardiaque induit par TAC chez la souris et dans les cardiomyocytes traités par PE.

  2. TRAF7 favorise l’hypertrophie des cardiomyocytes : La surexpression de TRAF7 a significativement augmenté le phénotype hypertrophique des cardiomyocytes induit par PE, tandis que la suppression de TRAF7 a inhibé ce processus.

  3. TRAF7 régule l’hypertrophie cardiaque via ASK1 : TRAF7 interagit directement avec ASK1 et favorise sa phosphorylation via l’ubiquitination K63-linked, activant ainsi ASK1 et la voie de signalisation JNK/p38 en aval.

  4. Validation par inhibition et knock-out d’ASK1 : L’inhibiteur d’ASK1, GS4997, et le knock-out conditionnel d’ASK1 ont tous deux significativement inhibé l’hypertrophie cardiaque induite par la surexpression de TRAF7, confirmant qu’ASK1 est une cible clé en aval de TRAF7 dans la régulation de l’hypertrophie cardiaque.

Conclusion

Cette étude a révélé que TRAF7 joue un rôle crucial dans l’hypertrophie cardiaque en médiant l’ubiquitination K63-linked d’ASK1, favorisant ainsi sa phosphorylation et activant ses voies de signalisation en aval, ce qui conduit au développement de l’hypertrophie cardiaque. Cette découverte offre une nouvelle cible moléculaire pour le traitement de l’hypertrophie cardiaque et suggère que la modulation de l’axe TRAF7-ASK1 pourrait devenir une nouvelle stratégie pour prévenir et traiter cette pathologie.

Points forts de la recherche

  1. Nouveau mécanisme moléculaire : Cette étude est la première à révéler que TRAF7 régule l’hypertrophie cardiaque via l’ubiquitination K63-linked d’ASK1, offrant de nouvelles perspectives sur la physiopathologie de l’hypertrophie cardiaque.

  2. Cible thérapeutique potentielle : L’axe de régulation TRAF7-ASK1 pourrait devenir une nouvelle cible pour le traitement de l’hypertrophie cardiaque, avec une valeur clinique importante.

  3. Validation expérimentale multiniveaux : L’étude a validé de manière exhaustive le rôle de TRAF7 dans l’hypertrophie cardiaque et ses mécanismes moléculaires grâce à des expériences in vitro et in vivo, combinant des techniques de biologie moléculaire et cellulaire.

Importance de la recherche

La valeur scientifique de cette étude réside dans la révélation d’un nouveau mécanisme de TRAF7 dans l’hypertrophie cardiaque, offrant une nouvelle perspective sur la recherche physiopathologique dans ce domaine. En outre, l’étude propose une stratégie potentielle pour traiter l’hypertrophie cardiaque en modulant l’axe TRAF7-ASK1, avec des perspectives cliniques prometteuses. À l’avenir, le développement de médicaments basés sur ce mécanisme pourrait offrir de nouveaux espoirs thérapeutiques aux patients souffrant d’hypertrophie cardiaque.

Autres informations pertinentes

  1. Rôle des ROS : L’étude a révélé que les espèces réactives de l’oxygène (Reactive Oxygen Species, ROS) jouent un rôle important dans l’activation de TRAF7, suggérant que l’axe ROS-TRAF7-ASK1 pourrait être crucial dans l’hypertrophie cardiaque.

  2. Site d’ubiquitination d’ASK1 : L’étude a identifié le site K1064 d’ASK1 comme le site clé de l’ubiquitination K63-linked médiée par TRAF7, fournissant de nouveaux détails sur le mécanisme de régulation d’ASK1.

Grâce à cette étude, les chercheurs ont non seulement approfondi la compréhension des mécanismes moléculaires de l’hypertrophie cardiaque, mais ont également fourni une base théorique importante pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.