Les récepteurs de l'insuline dans les cellules musculaires lisses vasculaires régulent la stabilité de la plaque d'athérosclérose
Contexte de la recherche
Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont l’une des principales causes de décès dans le monde, en particulier chez les patients atteints de diabète et de résistance à l’insuline, où le risque de MCV est significativement accru. Bien que le pronostic des patients diabétiques se soit amélioré ces dernières années, leur taux de mortalité lié aux MCV reste 2 à 7 fois plus élevé que celui des personnes non diabétiques du même âge. L’athérosclérose est l’une des principales bases pathologiques des MCV, et l’instabilité des plaques est un facteur clé des événements cardiovasculaires aigus tels que l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral. Les plaques instables se caractérisent généralement par une chape fibreuse mince, une réduction des cellules musculaires lisses vasculaires (VSMCs), une diminution de la matrice extracellulaire (ECM) et une augmentation de l’inflammation. Cependant, les mécanismes par lesquels la résistance à l’insuline et le diabète entraînent l’instabilité des plaques ne sont pas encore entièrement élucidés.
Le rôle de l’insuline dans les cellules endothéliales vasculaires et les cellules musculaires lisses a été largement étudié, mais l’effet spécifique des récepteurs de l’insuline (IRs) dans les VSMCs et leur impact sur la stabilité des plaques athérosclérotiques restent mal compris. Par conséquent, cette étude vise à explorer le rôle des récepteurs de l’insuline dans les VSMCs et les mécanismes par lesquels ils régulent la stabilité des plaques athérosclérotiques.
Source de la recherche
Cette étude a été menée par Qian Li, Jialin Fu, Kyoungmin Park, Hetal Shah, Qin Li, I-Hsien Wu et George L. King, issus du laboratoire de biologie cellulaire vasculaire du Joslin Diabetes Center de la Harvard Medical School. La recherche a été publiée en ligne le 28 août 2024 dans la revue Cardiovascular Research.
Déroulement et résultats de la recherche
1. Construction des modèles animaux et conception expérimentale
L’équipe de recherche a construit plusieurs modèles murins, notamment des souris doublement knock-out pour les gènes ApoE et IR (SMIRKO/ApoE−/−), des souris Myh11-CreERT2EYFP+/ApoE−/− et des souris Myh11-CreERT2EYFP+IRKO/ApoE−/−. Ces modèles ont été utilisés pour étudier le rôle spécifique des récepteurs de l’insuline dans les VSMCs. En induisant une résistance à l’insuline par un régime riche en graisses (HFD), les chercheurs ont comparé les caractéristiques des plaques athérosclérotiques dans différents modèles murins.
2. Signalisation de l’insuline et stabilité des plaques
L’étude a révélé que les souris SMIRKO/ApoE−/− présentaient une augmentation significative de la surface des plaques athérosclérotiques, avec une réduction des VSMCs et du collagène dans les plaques, ainsi qu’une augmentation des zones d’apoptose et de nécrose. Grâce à des techniques de traçage de lignée, les chercheurs ont découvert que les VSMCs dépourvues de récepteurs de l’insuline exprimaient des niveaux plus élevés de marqueurs inflammatoires (tels que ICAM1 et VCAM1), indiquant que ces cellules avaient des propriétés inflammatoires plus prononcées.
3. Culture cellulaire et études des mécanismes moléculaires
Dans des expériences in vitro, les chercheurs ont isolé et cultivé des VSMCs à partir de l’aorte de souris ApoE−/− et SMIRKO/ApoE−/−. Les expériences ont montré que les cellules dépourvues de récepteurs de l’insuline exprimaient des niveaux plus élevés de cytokines inflammatoires (telles que IL-6, CCL2, etc.). Des recherches supplémentaires ont révélé que l’insuline inhibait l’apoptose et favorisait la prolifération des VSMCs via l’activation de la voie de signalisation IR/AKT, un effet qui était significativement atténué chez les souris SMIRKO/ApoE−/−.
4. Régulation de l’inflammation et de l’ECM par l’insuline
Les chercheurs ont également découvert que l’insuline inhibait l’expression de Thrombospondin 1 (THBS1) via la voie de signalisation AKT/FOXO1, et que l’absence de THBS1 réduisait l’expression des cytokines inflammatoires. De plus, THBS1 induisait l’expression de MMP2, une enzyme clé dans la dégradation de l’ECM. Ainsi, l’insuline, en régulant l’expression de THBS1 et de MMP2, influençait la réponse inflammatoire et la stabilité de l’ECM dans les plaques.
Conclusion de la recherche
Cette étude démontre que l’insuline joue un rôle crucial dans les VSMCs via ses récepteurs, en réduisant l’inflammation, l’apoptose et la dégradation de l’ECM, renforçant ainsi la stabilité des plaques athérosclérotiques. L’affaiblissement de la signalisation de l’insuline dû à la résistance à l’insuline et au diabète pourrait favoriser la formation de plaques instables en augmentant l’inflammation et la dégradation de l’ECM. Ces résultats fournissent une nouvelle explication mécanistique de la manière dont la résistance à l’insuline et le diabète augmentent le risque de MCV.
Points forts de la recherche
- Première révélation du rôle anti-inflammatoire des récepteurs de l’insuline dans les VSMCs : L’étude montre que les récepteurs de l’insuline inhibent l’expression des cytokines inflammatoires via la voie AKT/FOXO1, réduisant ainsi la réponse inflammatoire dans les plaques.
- Clarification du rôle clé de THBS1 et de MMP2 dans la stabilité des plaques : La recherche montre que l’insuline, en régulant l’expression de THBS1 et de MMP2, influence la stabilité de l’ECM et la réponse inflammatoire dans les plaques.
- Nouvelles perspectives pour le traitement des MCV liées au diabète : Les résultats de cette étude fournissent une base théorique pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la voie de signalisation de l’insuline, ce qui pourrait aider à réduire le risque d’événements cardiovasculaires chez les patients diabétiques.
Importance de la recherche
Cette étude non seulement révèle le rôle crucial des récepteurs de l’insuline dans les VSMCs, mais fournit également de nouveaux mécanismes expliquant comment la résistance à l’insuline et le diabète entraînent l’instabilité des plaques. Ces découvertes offrent une base théorique importante pour le développement de nouvelles thérapies ciblant la voie de signalisation de l’insuline, ce qui pourrait contribuer à réduire le risque de MCV chez les patients diabétiques. De plus, la recherche met en lumière le rôle clé de THBS1 et de MMP2 dans la stabilité des plaques, offrant des cibles potentielles pour le développement de médicaments.
Autres informations utiles
L’équipe de recherche a également utilisé la technologie de séquençage d’ARN monocellulaire pour analyser le profil d’expression génique des VSMCs dans les plaques athérosclérotiques, validant davantage le rôle clé de THBS1 et de MMP2 dans l’inflammation et la dégradation de l’ECM. Ces données fournissent une ressource précieuse pour les recherches futures, permettant d’explorer plus en profondeur les mécanismes moléculaires de l’athérosclérose.