Deutération et tritiation en phase finale par hydrogénolyse coopérative bio-inspirée

Contexte académique

L’hydrogénolyse (hydrogenolysis) est une réaction chimique fondamentale qui consiste à rompre des liaisons chimiques par l’ajout d’hydrogène moléculaire. Elle est largement utilisée pour la conversion de matières premières telles que la biomasse et le pétrole en produits chimiques et carburants de haute valeur. De plus, l’hydrogénolyse joue un rôle clé dans l’industrie pharmaceutique et chimique fine pour la synthèse de structures moléculaires complexes. Cependant, les méthodes traditionnelles d’hydrogénolyse reposent généralement sur une catalyse hétérogène à haute température et haute pression, avec une sélectivité limitée. Ces dernières années, la catalyse homogène s’est imposée comme une alternative prometteuse, offrant une meilleure sélectivité dans des conditions plus douces. Néanmoins, l’hydrogénolyse homogène des liaisons carbone-halogène (C-X), en particulier la tritiation et la deutération, reste un défi non résolu. La tritiation est particulièrement importante dans la recherche pharmaceutique, car elle fournit des informations cruciales sur la pharmacocinétique des médicaments et de leurs métabolites. Cependant, les méthodes actuelles de tritiation sont principalement limitées aux systèmes aromatiques ou aux positions adjacentes à des hétéroatomes, tandis que la tritiation des chlorures d’alkyle, plus abondants et accessibles, est extrêmement peu développée.

Ainsi, cette étude vise à développer une stratégie de catalyse coopérative inspirée de la biologie, combinant l’activation des liaisons carbone-halogène et l’hydrogénation, pour réaliser l’hydrogénolyse sélective d’halogénures organiques non activés. Cette méthode permet non seulement une deutération et une tritiation efficaces, mais aussi une sélectivité de site précise dans les molécules pharmaceutiques.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Beibei Zhang, Zhenyang Zhang, Yang Wang et Da Zhao, affiliés respectivement à l’École des sciences chimiques de l’Université de l’Académie chinoise des sciences et à l’Institut de technologie de Binzhou. L’article a été publié en avril 2025 dans la revue Nature Synthesis, sous le titre Late-stage deuteration and tritiation through bioinspired cooperative hydrogenolysis.

Processus de recherche

1. Conception de l’étude et développement du catalyseur

L’équipe de recherche s’est inspirée des systèmes biologiques, en particulier de l’action synergique des hydrogénases et des déshalogénases réductives. Les hydrogénases catalysent la décomposition de l’hydrogène moléculaire en protons et électrons, tandis que les électrons sont transférés aux déshalogénases réductives, facilitant l’élimination des atomes d’halogène des halogénures organiques. Sur la base de ce mécanisme, l’équipe a conçu un système de catalyse homogène combinant la catalyse par la vitamine B12 (cobalamine) et la catalyse de fission de l’hydrogène.

2. Optimisation du catalyseur et réaction photo-induite

L’équipe a découvert que le catalyseur à base de vitamine B12 peut générer des espèces Co(I) hautement réactives via un processus de transfert de charge ligand-métal (ligand-to-metal charge transfer, LMCT) induit par la lumière. Ces espèces Co(I) peuvent réagir avec les halogénures d’alkyle par une réaction SN2, formant des complexes Co(III)-alkyle, qui libèrent ensuite des radicaux alkyles par photolyse. Parallèlement, le catalyseur de fission de l’hydrogène (comme le catalyseur de Wilkinson) subit une addition oxydante avec le tritium, formant des ditritures métalliques, qui servent de source de tritium. Étant donné que les liaisons métal-hydrogène sont plus faibles que les liaisons C-H, les deux cycles catalytiques peuvent converger rapidement, générant des produits tritiés par transfert d’atome de tritium (tritium atom transfer, TAT).

3. Validation de la réaction et extension du substrat

L’équipe a validé l’efficacité de ce système catalytique à travers une série d’expériences. Tout d’abord, elles ont étudié le processus LMCT photo-induit par spectroscopie UV-visible, confirmant la génération des espèces Co(I). Ensuite, elles ont vérifié les performances catalytiques du système par deutération, obtenant un rendement de 99 % pour le méthane deutéré. De plus, l’équipe a étendu la gamme de substrats, démontrant la compatibilité du système avec divers halogénures d’alkyle, y compris les halogénures primaires, secondaires et tertiaires, ainsi que des substrats contenant des amides, des hétérocycles aromatiques, des esters boriques, des thioéthers, etc.

4. Réalisation de la tritiation

Sur la base du succès de la deutération, l’équipe a appliqué ce système à la tritiation. À l’échelle micromolaire, en utilisant du tritium à pression sub-atmosphérique, elles ont réussi à tritier plusieurs molécules pharmaceutiques, obtenant des produits de haute pureté isotopique. Comparée à la catalyse hétérogène traditionnelle, cette méthode réduit considérablement le mélange isotopique et améliore l’activité molaire des produits tritiés.

Principaux résultats

1. Génération des espèces Co(I) et cycle catalytique : Grâce au processus LMCT photo-induit, l’équipe a généré avec succès des espèces Co(I) hautement réactives et a confirmé leur rôle clé dans l’activation des liaisons carbone-halogène.
2. Efficacité de la deutération : L’équipe a réalisé une deutération efficace de divers halogénures d’alkyle, atteignant des rendements et une pureté isotopique élevés.
3. Réalisation de la tritiation : À l’échelle micromolaire, l’équipe a tritié avec succès plusieurs molécules pharmaceutiques, obtenant des produits de haute pureté isotopique.
4. Extension des substrats et compatibilité des groupes fonctionnels : Le système a montré une bonne compatibilité avec divers halogénures d’alkyle, y compris ceux contenant des amides, des hétérocycles aromatiques, des esters boriques, des thioéthers, etc.

Conclusion et signification

Cette étude a développé avec succès une plateforme d’hydrogénolyse homogène inspirée de la biologie, permettant une deutération et une tritiation efficaces. Cette méthode résout le défi de longue date de l’hydrogénolyse homogène des liaisons carbone-halogène et offre une nouvelle voie pour le marquage isotopique des molécules pharmaceutiques. De plus, cette étude introduit un nouveau mode d’activation catalytique, enrichissant la boîte à outils de la catalyse par la vitamine B12 et ouvrant de nouvelles perspectives pour la conversion des halogénures organiques en produits de haute valeur.

Points forts de la recherche

1. Stratégie de catalyse coopérative inspirée de la biologie : En imitant l’action synergique des hydrogénases et des déshalogénases réductives, l’équipe a développé une plateforme d’hydrogénolyse homogène hautement efficace.
2. Deutération et tritiation efficaces : Le système permet une deutération et une tritiation efficaces dans des conditions douces, avec une pureté isotopique élevée.
3. Large compatibilité des substrats : Le système est compatible avec divers halogénures d’alkyle, y compris ceux contenant des groupes fonctionnels complexes.
4. Nouveau mode d’activation catalytique : La génération d’espèces Co(I) par LMCT photo-induit introduit un nouveau mode d’activation catalytique, ouvrant de nouvelles perspectives pour la catalyse par la vitamine B12.

Autres informations utiles

L’équipe a également clarifié les aspects cinétiques et thermodynamiques de la réaction catalytique grâce à des études mécanistes détaillées, fournissant une base théorique pour l’optimisation et l’application du système. De plus, l’équipe a exploré les applications potentielles de ce système dans la recherche pharmaceutique, en particulier dans le marquage isotopique et les études de pharmacocinétique.

Cette étude apporte non seulement une nouvelle solution à l’hydrogénolyse homogène des liaisons carbone-halogène, mais contribue également de manière significative au développement du marquage isotopique des molécules pharmaceutiques et de la catalyse chimique.